高君①②　張峰①　楊曉明①③

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·分子影像與微創(chuàng)治療專欄·

介入分子影像學(xué)研究現(xiàn)狀與進展*

高君①②張峰①楊曉明①③

摘要隨著介入放射學(xué)與分子影像學(xué)的發(fā)展、延伸和融合，形成了一門新的學(xué)科-介入分子影像學(xué)。介入放射學(xué)和分子影像學(xué)協(xié)同發(fā)展，不斷拓寬應(yīng)用領(lǐng)域，提升實用性，明顯提高了惡性腫瘤的早期診斷、局部治療和治療監(jiān)測水平。一方面，介入放射學(xué)拓展了分子影像學(xué)的研究和應(yīng)用領(lǐng)域，使其可以監(jiān)測深部、微小的病變部位，同時輔助傳送非靶向分子探針和藥物，從而提高靶向成像與治療的有效性。另一方面，分子影像學(xué)已融入介入放射學(xué)，可更加精準地監(jiān)測與評價介入治療療效，進一步提高介入治療的安全性和有效性。雖然當前的分子影像學(xué)研究大多還處于動物實驗或臨床前階段，隨著介入分子影像學(xué)理念和技術(shù)的不斷完善，必將推動分子影像學(xué)的臨床實踐，提升惡性腫瘤的診治水平。

關(guān)鍵詞介入分子影像學(xué)介入放射學(xué)分子影像學(xué)惡性腫瘤

楊曉明，教授，美國西雅圖華盛頓大學(xué)終身教授，現(xiàn)任影像引導(dǎo)介入研究室主任，華盛頓大學(xué)醫(yī)療中心介入放射科臨床主管醫(yī)師，芬蘭庫奧皮奧大學(xué)放射學(xué)系高級講師和臨床主管醫(yī)師，兼任中華放射學(xué)會分子影像學(xué)組副組長，中國工程院院士評選委員會委員、中國教育部長江學(xué)者評審專家。2013年入選中央組織部國家“千人計劃”特聘專家。致力于醫(yī)學(xué)影像學(xué)領(lǐng)域研究，首先提出介入分子影像學(xué)的概念，并開創(chuàng)管腔內(nèi)磁共振分子成像及其引導(dǎo)下介入治療技術(shù)、心血管疾病基因治療的分子影像學(xué)監(jiān)測技術(shù)和干細胞修復(fù)不穩(wěn)定動脈硬化斑塊的細胞—分子影像學(xué)示蹤技術(shù)。發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇，主持國家自然科學(xué)基金重點項目、國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）、US NIH等多項研究項目。

*本文課題受國家自然科學(xué)基金重點項目（編號：2013ZX10002004-001-005）、國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）（編號：2014CB744505）和US NIH RO1EBO12467項目資助

分子影像學(xué)是一種在活體狀態(tài)下從細胞和分子水平應(yīng)用影像學(xué)方法對生物過程進行定性和定量檢查的成像技術(shù)［1］，已成為當今醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展的方向。迄今為止，已經(jīng)研發(fā)出多種分子影像學(xué)技術(shù)應(yīng)用于臨床前研究。但是，每種分子成像技術(shù)均有其局限性。如分子光學(xué)成像的組織穿透力有限，分子磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）使用表面線圈無法探測到微小和深在的靶部位，全身用藥的分子影像探針大多被肝臟和腎臟排出體外，無法與靶標充分結(jié)合等。諸多局限性使其短期內(nèi)難以應(yīng)用于臨床工作。

隨著介入放射學(xué)和分子影像學(xué)科的交互發(fā)展，逐漸形成了一門新的學(xué)科-介入分子影像學(xué)［2］。近年來，本研究組一直致力于聯(lián)合介入放射學(xué)和分子影像學(xué)技術(shù)的相關(guān)研究，并提出介入分子影像學(xué)的概念［2］。本文就近年介入分子影像學(xué)及其在惡性腫瘤診斷和治療中的研究進展做一論述，與同道共享。

1　介入放射學(xué)輔助分子影像學(xué)

1.1介入放射學(xué)輔助深部臟器的光學(xué)成像

光學(xué)成像正成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像大家庭的新成員。光學(xué)成像是利用光學(xué)探測手段結(jié)合光學(xué)造影劑對細胞或者組織甚至生物體進行成像，而獲得其中生物學(xué)信息。通過分子成像系統(tǒng)，可以監(jiān)測活體動物體內(nèi)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移、感染性疾病發(fā)展過程、特定基因的表達、基因干細胞的修復(fù)等生物學(xué)過程?；铙w動物體內(nèi)光學(xué)成像主要采用生物發(fā)光與熒光兩種技術(shù)。生物發(fā)光成像技術(shù)采用熒光素酶標記靶細胞或基因及其產(chǎn)物，而熒光成像技術(shù)則依賴于攜帶熒光報告基團的細胞或基因載體。值得注意的是，由于生物組織對光來說屬于高散射和高反射介質(zhì)，光束無法到達深在部位或從深在部位檢測出來，故不適用于大型動物、人體的深層組織或器官病變的檢查。因此，目前在體生物光學(xué)成像大多還停留在動物實驗階段。

介入放射學(xué)的微創(chuàng)技術(shù)可解決上述問題。介入放射學(xué)技術(shù)可通過經(jīng)皮穿刺或體內(nèi)自然管腔路徑，將穿刺針型或?qū)Ч苄臀⒎肿映上裣到y(tǒng)置入體內(nèi)，使其接近深在的目標，從而彌補了光學(xué)成像系統(tǒng)無法探測深在組織的不足［3-5］。換而言之，影像引導(dǎo)微創(chuàng)介入的方法縮短了分子光學(xué)成像儀與深處目標之間的距離，避免了深在組織的多層解剖結(jié)構(gòu)對光束的散射和反射，從而實現(xiàn)活體深處目標的分子光學(xué)成像（圖1）。

圖1　光學(xué)成像系統(tǒng)可實現(xiàn)小動物（如小鼠或大鼠）全身成像，有效監(jiān)測小動物體內(nèi)的腫瘤（左）；然而，光學(xué)成像技術(shù)的穿透力有限（雙箭頭），目前無法用于大型動物或人體的深層組織或器官（中）；介入放射學(xué)技術(shù)可通過經(jīng)皮或身體自然管腔路徑，將穿刺針型或?qū)Ч苄臀⒎肿映上裣到y(tǒng)置入靶目標附近，從而實現(xiàn)活體深在部位的分子光學(xué)成像（右）（圖片由楊曉明博士團隊提供）Figure 1 Optical imaging can be effectively used to detect tumors of small animals，such as m ice or rats（left）；However，identifying deep-seated tumors in large animals or humans is difficult because of the light transportation gap（double arrow）that is attributed to tissue scattering and the reflection of excitation and em ission lights（m iddle）；Interventional radiology procedures via percutaneous or endolum inal approaches can bring needlebased and catheter-based micro-imagers close to the target tumors，thus elim inating the gap of light transportation（right）（image was provided by team of Dr. Xiaom ing YANG）

1.2輔助微小靶部位的光學(xué)成像

介入分子影像學(xué)的另一優(yōu)勢是將管腔內(nèi)成像系統(tǒng)與分子影像學(xué)完美結(jié)合，用于診斷和治療早期微小病變。近年研究的經(jīng)管腔內(nèi)分子光學(xué)成像和MRI技術(shù)系統(tǒng)可以精確地顯示管腔壁內(nèi)的微小病灶，如動脈硬化斑塊和消化道早期癌。

最近開發(fā)的一種光學(xué)成像導(dǎo)管可以通過血管介入技術(shù)送達病變血管內(nèi)，既能鑒別斑塊內(nèi)成分及其穩(wěn)定性，又能評價硬化血管壁的生物代謝情況，為預(yù)測心血管事件發(fā)生的風險性，指導(dǎo)臨床治療以及療效監(jiān)測提供了一種有效手段。成為目前分子光學(xué)成像中最有應(yīng)用前景的技術(shù)［6-8］。

此外，管腔內(nèi)介入分子影像學(xué)技術(shù)已從心血管系統(tǒng)延伸至消化系統(tǒng)，形成獨立的專業(yè)-消化內(nèi)鏡分子影像學(xué)［9-10］。消化內(nèi)鏡分子成像技術(shù)分為大視野熒光靶向成像和高分辨率顯微組織成像兩類。這些技術(shù)的應(yīng)用初步實現(xiàn)了即時組織病理成像與特異性功能成像，將對病灶的探查能力由原有的組織結(jié)構(gòu)水平提高到分子功能水平，提高了消化道早期癌變的檢出率，展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。未來，消化內(nèi)鏡分子影像學(xué)轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床需要突破以下瓶頸：研發(fā)適用于不同分子成像技術(shù)的低毒性、高特異性分子探針；研發(fā)便攜式的內(nèi)鏡分子成像設(shè)備。

1.3介入放射學(xué)輔助傳送非靶向分子探針和治療劑

介入放射學(xué)可利用其影像引導(dǎo)的微創(chuàng)優(yōu)勢，將非靶向性的分子探針和治療劑傳送至特定靶部位。如莫特沙芬釓（motexafin gadolinium，MGd）是一種廣譜抗癌藥，其特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)還賦予其放化療增敏劑、MRI的T1加權(quán)像增強劑和釋放紅色熒光的功能［11］；MGd還可以選擇性定位于代謝活躍的組織，如動脈粥樣硬化斑塊和各種實體腫瘤［11-15］。利用介入分子影像學(xué)手段，向管腔壁內(nèi)局部注射MGd，可輔助診斷和治療相關(guān)疾?。?2-14］。

本研究組前期研究證實，MRI監(jiān)測下以介入手段向冠狀動脈壁內(nèi)局部注射MGd可清晰地了解冠狀動脈壁情況。此后，本研究組又成功地在管腔內(nèi)分子MRI監(jiān)測下行冠狀動脈內(nèi)局部基因或藥物治療冠狀動脈粥樣硬化疾?。?2-14］。

近年來，本研究組將上述治療理念和手段轉(zhuǎn)化到膽管癌的局部治療上，在MRI監(jiān)測下經(jīng)皮經(jīng)肝膽道穿刺路徑使用特制的球囊導(dǎo)管向膽管壁局部注射MGd和藥物的混合液，實現(xiàn)分子MRI監(jiān)測下精準治療膽管癌的目的（圖2，3）。將MGd和臺盼藍混合物局部注入膽道壁內(nèi)行MRI成像實驗。MGd用做MRI標記物以顯示膽道壁的強化，藍色染料則用做病理學(xué)對照評價。結(jié)果證實，MRI成像可以清晰顯示MGd在膽道壁內(nèi)的分布，這為MRI監(jiān)測下開展膽管癌局部治療提供了理論依據(jù)，為聯(lián)合治療晚期膽道惡性梗阻提供了新思路。

圖2　MRI監(jiān)測管腔內(nèi)分子經(jīng)膽道藥物傳送系統(tǒng)：經(jīng)皮經(jīng)肝膽道穿刺路徑置入特制的球囊導(dǎo)管，球囊到達指定膽道后擴張固定，經(jīng)球囊上的側(cè)孔向膽道壁注射MGd和藥物的混合液，整個膽道內(nèi)介入過程在分子MRI監(jiān)測下實施，再與病理學(xué)檢查對照核實（圖片由楊曉明博士團隊提供）Figure 2 Setup of the novel intrabiliary MRI-guided therapeutic delivery. Via the percutaneous transhepatic biliary drainage access，the special therapeutic delivery balloon catheter is positioned into the common bile duct（CBD）where MGd m ixed with therapeutics is locally infused into the CBD wall. During MGd or therapeutic infusion，intrabiliary high-resolution molecular MRI is generated via the MR imaging-guidew ire. Furthermore，pathology verifies the outcome of the treatment（image was provided by the team of Dr. Xiaom ing YANG）

圖3　MGd和臺盼藍混合物局部注入膽道壁（圖片由楊曉明博士團隊提供）Figure 3 MGd mixed w ith therapeutics is locally infused into the CBD wall（image was provided by the team of Dr. Xiaom ing YANG）

1.4輔助傳送靶向探針和治療劑

分子影像學(xué)最主要的潛在臨床價值是期望全身用藥的分子影像探針與人體內(nèi)特定分子靶點進行特異性標記成像和治療［16-17］。理論上，靶向性的分子探針可以分布、定位于組織器官的特定分子靶點。然而，全身用藥后，這些探針到達特定分子靶點前，多數(shù)已經(jīng)被肝臟、腎臟清除和代謝，這也是目前分子影像學(xué)技術(shù)的主要缺點之一。

經(jīng)動脈治療是利用導(dǎo)管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后，將治療藥物直接注入腫瘤內(nèi)。該治療方法的優(yōu)點是微創(chuàng)、實時、全身反應(yīng)?。坏僮飨鄬?fù)雜，需要專用手術(shù)室?；诩{米顆粒靶向治療是以納米顆粒作為治療藥物的載體，將藥物包裹在納米顆粒之中或吸附在其表面，同時在顆粒表面耦聯(lián)特異性的靶向頭，如單克隆抗體；使其經(jīng)靜脈注射入人體后，與其相應(yīng)的特定靶點結(jié)合，最后達到治療目的。該治療方法的優(yōu)點是非侵入性、靶向性、易操作性；缺點是非即時起作用、易被肝腎清除。

介入分子影像學(xué)將影像學(xué)引導(dǎo)介入治療與基于納米顆粒靶向治療結(jié)合起來，介入放射學(xué)技術(shù)可以作為導(dǎo)入手段，通過超選導(dǎo)管或經(jīng)皮穿刺針將這些分子探針傳送更接近特定靶部位，而分子影像學(xué)技術(shù)可負責監(jiān)測整個介入輸送過程。通過兩種技術(shù)的組合，分子探針可避開體內(nèi)清除機制，被超選擇傳送至靶向組織、器官，從而發(fā)揮其最佳效能。介入分子影像學(xué)技術(shù)使得基因治療和納米顆粒等惡性腫瘤的靶向治療藥物應(yīng)用于臨床成為可能（圖4）。

2　分子影像學(xué)技術(shù)評價介入和手術(shù)治療效果

通過對介入分子影像學(xué)概念和應(yīng)用的深入認識，已明確分子影像學(xué)的獨特功能，也可更加精準地監(jiān)測介入治療并對其療效評價，進一步提高介入治療的安全性和有效性。

2.1監(jiān)測介入治療療效

本研究組近年致力于加熱增加實體腫瘤化療敏感性的臨床前研究。為此，光學(xué)成像技術(shù)已成為監(jiān)測和評價介入治療效果的重要工具［18］。本研究組首先通過慢病毒將綠色熒光蛋白（GFP）基因轉(zhuǎn)染于人膽管癌細胞系，建立表達GFP基因的膽管癌裸鼠模型，在影像學(xué)引導(dǎo)下行局部射頻加熱聯(lián)合局部化療。再利用分子光學(xué)成像技術(shù)，動態(tài)監(jiān)測治療過程中瘤體光學(xué)信號變化（圖5）。對照組和單純射頻加熱組的腫瘤熒光信號隨著時間推移，表達逐漸增強。單純化療組和射頻加熱聯(lián)合化療組的腫瘤熒光信號隨著時間推移，表達逐漸減弱；其中射頻加熱聯(lián)合化療組在治療7天后，腫瘤熒光信號基本消失，提示聯(lián)合治療效果最顯著。

另外，分子MRI和超聲成像也被應(yīng)用于各種惡性腫瘤介入治療后的療效評估［19-20］。分子MRI技術(shù)不但可提供腫瘤體積變化信息；還可用表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值量化鑒別治療后的壞死和腫瘤殘留。因ADC值的增加與腫瘤壞死呈明顯相關(guān)性，使之成為早期評估腫瘤治療療效的有效指標。

圖4　介入分子影像學(xué)將影像學(xué)引導(dǎo)介入治療與基于納米顆粒靶向治療相結(jié)合，導(dǎo)管超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后，將納米顆粒藥物直接注入腫瘤內(nèi)。這樣可避免納米顆粒藥物被肝腎清除，最大程度發(fā)揮其靶向治療功能（圖片由楊曉明博士團隊提供）Figure 4 The trans-artery treatment is a catheter-directed，instant，and m inimally invasive approach w ith relative complicity，whereas the particlebased treatment is a noninvasive and target-specific approach. The particle-based treatment disadvantages include being non-instant and clearance by kidneys. On the right image，the blue arrowheads indicate the receptors of the tumor and the white dots specify the targeted therapeutic-carrying nanoparticles. Combining the two approaches should provide a highly accurate targeted treatment of tumors. Endovascular placement of a catheter close to the tumor mass not only enables the direct injection of particles or therapeutics into the tumor but also avoids the trapping of the particles or therapeutics w ithin the liver and clearance of the particles or therapeutics from the kidneys（image was provided by the team of Dr. Xiaoming YANG）

圖5　綠色熒光蛋白基因標記的膽管癌裸鼠模型接受4種治療方案（對照、射頻加熱、局部化療和射頻加熱聯(lián)合局部化療），光學(xué)成像系統(tǒng)動態(tài)監(jiān)測治療過程中腫瘤熒光信號表達情況［18］（圖片由楊曉明博士團隊提供）Figure 5　Optical images of GFP-labeled cholangiocarcinoma masses（arrow）in m ice from different treatment groups（image was provided by the team of Dr. Xiaom ing YANG）

2.2外科手術(shù)中實時評估腫瘤切緣情況

手術(shù)切除惡性腫瘤時，足夠的安全切緣是預(yù)防局部復(fù)發(fā)和提高生存率的重要保障。目前，確定安全切緣的金標準是術(shù)中冰凍切片檢查，但這種方法既耗時又存在漏診風險。

最近，術(shù)中實時分子影像技術(shù)已經(jīng)被嘗試應(yīng)用臨床。術(shù)中實時分子影像技術(shù)在成像方面可實時提供熒光圖像和彩色圖像，有助于精確顯示腫瘤邊界信息和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，可幫助醫(yī)生確定腫瘤的安全切緣［21-24］（圖6為中國科學(xué)院田捷團隊與汕頭腫瘤醫(yī)院張國君團隊光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)臨床應(yīng)用）。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，這一技術(shù)的應(yīng)用可節(jié)約手術(shù)時間，精準指導(dǎo)切除范圍，使醫(yī)生能在手術(shù)過程中準確地發(fā)現(xiàn)、確認癌變，有效降低人為失誤。目前，已經(jīng)有熒光造影劑被應(yīng)用于術(shù)中分子影像技術(shù)中，包括非靶向性光學(xué)成像造影劑（如吲哚菁綠和5-氨基乙酰丙酸）［25］和靶向性光學(xué)成像造影劑（如葉酸熒光素）［26］。

圖6　分子光學(xué)影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)術(shù)中精準定位腫瘤范圍。手術(shù)過程中應(yīng)用分子光學(xué)影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)（左）；吲哚菁綠（ICG）應(yīng)用于探測和切除乳腺癌前哨淋巴結(jié)（SLN）（右）；所有標本均送病理檢查，證實為SLN（圖片由中國科學(xué)院田捷博士提供）Figure 6 Intraoperative multispectral imaging system. The application of multispectral fluorescence camera system during surgery（left）. ICG-guided intraoperative detection and resection of the SLN in breast cancer patients（image was provided by Dr. Jie TIAN）

3　結(jié)語

綜上所述，分子影像學(xué)技術(shù)的諸多問題，使該技術(shù)大多還處于動物實驗階段或臨床前階段，無法廣泛應(yīng)用于臨床。介入放射學(xué)可彌補分子影像的不足。介入放射學(xué)和分子影像學(xué)正在快速發(fā)展、延伸、整合；介入分子影像學(xué)的理念和技術(shù)正在趨于完善。相信，介入分子影像技術(shù)在臨床實踐中的應(yīng)用指日可待，并將對惡性腫瘤的診斷和治療模式產(chǎn)生深遠的影響。

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（2016-01-28收稿）

（2016-03-20修回）

（編輯：鄭莉校對：邢穎）

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.11.126

作者單位：①美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（美國西雅圖98109）；②首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院；③浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院

通信作者：楊曉明xm yang@u.washington.edu

作者簡介

高君專業(yè)方向為肝腫瘤射頻消融臨床與基礎(chǔ)研究。

E-mail：gaojun8430@163.com

Advances on interventional molecular imaging

Jun GAO1，2，F(xiàn)eng ZHANG1，Xiaom ing YANG1，3

Correspondence to: Xiaom ing YANG；E-mail: xmyang@u.washington.edu
1The University of Washington School of Medicine in the United States，Seattle 98109，USA；2Affiliated to the Capital University of Medical Sciences，Beijing Chaoyang Hospital，Beijing 100043，China；3Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310000，China
This work was supported by the Key Project of National Natural Science Foundation of China（No. 2013ZX10002004-001-005），National Key Basic Research Development Program（973 Program）（No. 2014CB744505），and US NIH RO1EBO12467

AbstractRecent advancements on interventional molecular imaging aimed to further complement the advantages of two imaging fields，namely，interventional radiology and molecular imaging. Interventional molecular imaging significantly improved the early diagnosis of cancer，local treatment，and monitoring of tumor treatments. Interventional radiology has continuously extended the capabilities of the currently available molecular imaging techniques to（i）obtain deep-seated targets；（ii）thoroughly exam ine small targets；（iii）precisely guide the delivery of non-targeted imaging tracers or therapeutics；and（iv）selectively enhance the effectiveness of targeted imaging and treatment w ith high accuracy. Molecular imaging has been used to guide interventional therapies and assess the therapeutic efficacies of medical interventions. The continuous efforts on interventional molecular imaging extend molecular imaging from benches or small animal laboratories to large animal suites and ultimately to certain clinical applications in humans and enhance the diagnosis and treatment of cancer.

Keywords:interventional molecular imaging，interventional radiology，molecular imaging，malignancy