程文靜　張曉雪　張　磊（.山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東濟(jì)寧700；.山東省濟(jì)寧市中醫(yī)院，山東濟(jì)寧700）

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葛根素聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死患者炎癥因子的影響*

程文靜1張曉雪2張磊1
（1.山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東濟(jì)寧272100；2.山東省濟(jì)寧市中醫(yī)院，山東濟(jì)寧272100）

【摘要】目的觀察葛根素聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)急性缺血性腦梗死患者血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的影響。方法將150例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為葛根素組、依達(dá)拉奉組及聯(lián)合用藥，每組50例。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，葛根素組單用葛根素；依達(dá)拉奉組單用依達(dá)拉奉；聯(lián)合用藥組聯(lián)用兩藥。各組療程均為60 d。治療前及治療后20、60 d，測(cè)定血清hs-CRP、TNF-α的水平。結(jié)果聯(lián)合用藥組治療20 d后，療效分布與葛根素組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合用藥組治療60 d后，總有效率均高于葛根素組、依達(dá)拉奉組（P＜0.05）。治療后20 d，各組hs-CRP、TNF-α濃度較治療前均明顯降低（P＜0.01），聯(lián)合用藥組hs-CRP、TNF-α低于葛根素組、依達(dá)拉奉組（P＜0.05）；治療60 d后，聯(lián)合用藥組hs-CRP、TNF-α低于葛根素組、依達(dá)拉奉組（P＜0.05）。結(jié)論葛根素聯(lián)合依達(dá)拉奉能顯著降低急性腦梗死患者血清hs-CRP、TNF-α水平，提示葛根素注射液、依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死的治療作用與減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】葛根素依達(dá)拉奉急性缺血性腦梗死高敏C反應(yīng)蛋白腫瘤壞死因子

急性腦梗死的發(fā)病機(jī)理是多因素、多環(huán)節(jié)造成的。近年來研究表明，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展、腦損害的程度及預(yù)后密切相關(guān)。TNF-α在急性腦梗死患者血清中明顯升高，與炎癥反應(yīng)相關(guān)，參與了腦梗死早期的炎癥反應(yīng)及再灌注損傷，并在其中起重要作用［1］。高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是一種急性時(shí)相炎癥反應(yīng)蛋白，也是一項(xiàng)公認(rèn)的炎癥反應(yīng)敏感指標(biāo)，與急性缺血性腦卒中發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，并且是預(yù)測(cè)心腦血管危險(xiǎn)最有力的炎癥標(biāo)記物。本研究旨在觀察葛根素注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液對(duì)急性腦梗死患者血清中TNF-α和hs-CRP水平的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇患者均符合1995年全國(guó)第4次腦血管病會(huì)議通過的急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，所選患者均經(jīng)臨床癥狀及顱CT掃描或磁共振成像確診。排除腦出血、糖尿病、發(fā)病后即昏迷、有出血傾向及肝腎功能不全者。

1.2臨床資料選取濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院2012年10月至2013年12月入院急性腦梗死患者150例，均符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)。征得患者同意并獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為葛根素組、依達(dá)拉奉組和聯(lián)合用藥組各50例。其中男性87例，女性63例；年齡40～75歲，平均（58.70±11.30）歲；平均發(fā)病時(shí)間（8.20±3.10）h；其中基底節(jié)梗死78例，腦葉梗死35例，丘腦梗死15例，腦干梗死13例，小腦梗死9例；合并高血壓135例，糖尿病89例。葛根素組中男性28例，女性22例；年齡46～75歲，平均（59.50±10.90）歲；病程（7.90±3.40）h；神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分（16.90± 3.60）分。依達(dá)拉奉組中男性30例，女性20例；年齡45～75歲，平均（57.70±11.50）歲；病程（8.50±2.70）h；神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分（17.30±3.40）分。聯(lián)合用藥組中男性29例，女性21例；年齡43～75歲，平均（59.20± 10.70）歲；病程（8.10±2.90）h；神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分（16.80±3.50）分。各組在性別、年齡、病程、病情、梗死部位、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3治療方法各組均按中國(guó)腦血管病指南用阿司匹林等常規(guī)用藥治療，并控制血糖、血壓，維持水/電解質(zhì)平衡。葛根素組每日靜滴5%葡萄糖注射液500 mL加葛根素注射液400 mg（青島金峰制藥有限公司，批號(hào)為0602137，規(guī)格為200 mg/支）。依達(dá)拉奉組靜滴0.9%氯化鈉注射液100 mL加依達(dá)拉奉注射液30 mg（吉林省輝南長(zhǎng)龍生化藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)為H20080592，規(guī)格為30 mg/支），每日2次。聯(lián)合用藥組每日靜滴5%葡萄糖注射液500 mL加葛根素注射液400 mg，0.9%氯化鈉注射液100 mL加依達(dá)拉奉30 mg；療程均為20 d（糖尿病患者葡萄糖注射液改用0.9%氯化鈉注射液250 mL）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1各組治療后顱腦CT病灶改善情況比較見表1。治療后20 d后，各組顱腦CT病灶影像改善情況進(jìn)行比較，聯(lián)合用藥組總有效率高于葛根素組（P＜0.05），與依達(dá)拉奉組相當(dāng)（P > 0.05）；治療60 d后，聯(lián)合用藥組總有效率高于葛根素組、依達(dá)拉奉組（P＜0.05）。

表1　各組病例顱腦CT病灶改善情況比較（n）

2.2各組治療前后血清hs-CRP、TNF-α水平比較見表2。各組治療前血清hs-CRP、TNF-α水平組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在治療后20 d，各組hs-CRP、TNF-α濃度均較治療前明顯降低（P＜0.01），治療后20 d聯(lián)合用藥組較其他兩組血清hs-CRP、TNF-α水平下降（P＜0.05）；治療60 d后，聯(lián)合用藥組血清hs-CRP、TNF-α水平明顯低于葛根素組、依達(dá)拉奉組（P＜0.05）。

表2　各組治療前后血清hs-CRP、TNF-α水平比較（μg/L，±s）

表2　各組治療前后血清hs-CRP、TNF-α水平比較（μg/L，±s）

組別　時(shí)間　hs-CRF　TNF-α葛根素組　治療前11.98±4.65　 60.53±15.69 （n=50）　治療后20 d　 9.53±2.81*　 53.11±12.92*　治療后60 d　 8.62±2.13*　 48.56±11.84*　依達(dá)拉奉組　治療前12.01±4.57　 61.12±15.53 （n=50）　治療后20 d　 8.13±2.79*　 49.51±11.78*　治療后60 d　 7.51±2.45*　 46.72±12.11*　聯(lián)合用藥組　治療前12.15±4.31　 60.98±15.57 （n=50）　治療后20 d　 6.93±2.34*△▲　45.41±11.67*△▲　治療后60 d　 6.47±2.11*△▲　41.23±11.52*△▲

3　討　論

TNF-α主要是激活的巨噬細(xì)胞分泌的一種多肽類物質(zhì)，具有廣泛的生物學(xué)功能，在許多疾病中參與重要的病理生理過程。近年來研究表明，腦梗死組織受損后星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)可刺激炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并與激活的小膠質(zhì)細(xì)胞一起產(chǎn)生大量的TNF-α，導(dǎo)致局部血-腦屏障破壞，促進(jìn)炎癥病理損傷的加劇［3-4］。TNF-α的動(dòng)態(tài)變化不僅提示了腦梗死急性期機(jī)體免疫系統(tǒng)激活的狀態(tài)，而且反映機(jī)體對(duì)腦梗死的應(yīng)激反應(yīng)程度并能為臨床早期診斷提供證據(jù)［5］。血清hs-CRP是一種炎性反應(yīng)時(shí)相蛋白，反映體內(nèi)炎癥反應(yīng)活動(dòng)程度，血液中hs-CRP濃度的大小決定動(dòng)脈粥樣硬化的存在及其嚴(yán)重程度［6］。急性腦梗死患者血清hs-CRP水平增高，反映了與腦梗死病理有關(guān)的炎癥，也反映了腦缺血的程度。hs-CRP本身還具有炎癥因子的作用，直接參與到動(dòng)脈粥樣硬化病理發(fā)生的各個(gè)重要階段如粥樣斑塊的形成和破裂［7］。因此，減輕炎癥反應(yīng)，降低血清TNF-α和hs-CRP水平成為治療腦血管意外的新靶點(diǎn)。

葛根素注射液是從豆根植物野葛干燥根的總黃酮提取物中經(jīng)分離純化而得到的單一成分中藥注射液。葛根素注射液現(xiàn)代藥理研究表明，具有抗凝血、解痙、抑制血小板聚集、改善腦血循環(huán)、抗脂質(zhì)過氧化、影響血液流變學(xué)和血小板聚集等藥理作用［8］。Chang Y等通過對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞引起的腦梗死的大鼠動(dòng)物模型的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)葛根素可以對(duì)TNF-α激活進(jìn)行抑制，從而緩解了炎癥反應(yīng)［9］，葛根素能顯著地抑制TNF-α的表達(dá)水平。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，能清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，防止神經(jīng)元遲發(fā)性損傷。依達(dá)拉奉能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，抑制氧自由基的產(chǎn)生，剌激前列環(huán)素的生成，減少炎癥遞質(zhì)白三烯的生成，降低羥自由基的濃度，并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，減輕自由基對(duì)組成細(xì)胞磷脂膜的多聚不飽和脂肪酸的氧化損傷，對(duì)抗細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞的過氧化作用，從而減輕腦水腫和腦組織損傷［10-12］。

本研究對(duì)3組顱腦CT病灶影像改善情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：葛根素、依達(dá)拉奉治療急性腦梗死均能促進(jìn)病灶的消失、縮小，減輕腦組織的炎癥、滲出及水腫；并且能顯著降低患者血清hs-CRP、和TNF-α水平，尤其是在急性進(jìn)展期，說明葛根素注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉可明顯抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊，清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞下調(diào)炎癥因子表達(dá)，減輕腦部缺血半暗帶損傷，有利于腦梗死患者的轉(zhuǎn)歸，從而改善急性腦梗死患者的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

［1］陳明生，朱瑞芬，詹慶盈.腦梗死患者血清TNF-α、IL-1β含量的變化及其臨床意義的研究［J］.中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2001，8（1）：32-34.

［2］陳清棠.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（1995）［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381-383.

［3］高志強(qiáng)，盛蕾，韓伯軍.加用依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的療效觀察［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2004，17（5）：139.

［4］Zaremb J，Skrobanski P，Losy J. Tumour necrosis factor alpha is increased in the cerebrospinal fluid and serum of ischemic stroke patients and correcates with the volume of evolving brain infact［J］. Biomed Pharmacother，2001，55（5）：258-263.

［5］Vila N，Castillo J，Davalos A，et al. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke［J］. Stroke，2000，31（10）：2325-2329.

［6］Claudia St，Liberger，Josef F. Role of infectious and immune factors in coronary and cerebrovascular arteriosclerosis［J］. Clin diagn Lab Immunol，2002，9（2）：207-215.

［7］Pasceri V，Wilierson JT，Yeh ET. Direct proinf lammatory efect of Creactive protein on human endothelial cells［J］. Circulation，2000，102（18）：2l65-2168.

［8］陳玲玲.葛根素作用研究進(jìn)展［J］.實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2013，29（2）：140-142.

［9］Chang Y，Hsieh CY，Peng ZA，et al. Neuroprotective mechanisms of puerarin in middle cerebral artery occlusion -induced brain infarction in rats［J］. Journal of Biomedical science，2009，16（1）：9.

［10］高志強(qiáng)，盛蕾，韓伯軍.加用依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的療效觀察［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2004，17（5）：139.

［11］鄭澤榮，黃敏，劉暉，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合苦碟子對(duì)急性腦梗死患者血液流變性及內(nèi)皮素的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2009，18（2）：176.

［12］周茵，宋雷鳳，魏廣寬.依達(dá)拉奉合并燈盞花注射液治療急性腦梗死的療效觀察［J］.黑龍江醫(yī)藥，2010，23（4）：606.

Effects of Puerarin and Edaravone on Inflammatory Factor of Acute Ischemic Cerebral Infarction

CHENG Wenjing，ZHANG Xiaoxue，ZHANG Lei. The First People′s Hospital of Jining，Shandong，Jining 272100，China.

【Abstract】Objective：To observe the effects of Puerarin combined with Edaravone on the serum levels of highsensitivity c-reactive protein（hs-CRP）and tumor necrosis factor（TNF-α）of patients with acute ischemic cerebral infarction. Methods：150 hospitalized patients were randomly divided into the Puerarin group，the Edaravone group，and the combination group，each group with 50 cases. On the basis of routine therapy，the Puerarin group of radix received only puerariae；the Edaravone group were given Edaravone only. The combination group were treated with puerarin and edaravone. The treatment course lasted for 60 days. On 20th and 60thday before and after treatment，the serum levels of hs-CRP and TNF-α were detected. Results：After 20 days′treatment，compared with Puerarin group，the clinical curative effect of the combination group was better（P＜0.05）. On 60thday after treatment，compared with Puerarin group and Edaravone group，the total effective rate of the combination group were higher（P＜0.05）. Compared with before treatment，the concentration of hs-CRP and TNF-α in three groups decreased significantly on 20th day after treatment（P＜0.01）. The concentration of hs-CRP and TNF-α in the combination group decreased than that of the Puerarin group and the Edaravone group（P＜0.05），respectively. Moreover，after 60 days′treatment，compared with Puerarin group and Edaravone group，the levels of hs-CRP and TNF-α in the combination group was lower（P＜0.05）. Conclusions：Combination therapy with Puerarin and Edaravone can significantly reduce the serum levels of hs-CRP and TNF-α of patients with acute cerebral infarction，which may be related to reducing inflammation reaction.

【Key words】Puerarin；Edaravone；Acute ischemic cerebral infarction；hs-CRP；TNF-α

中圖分類號(hào)：R743.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-745X（2016）02-0245-03

doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.02.018

*基金項(xiàng)目：山東省濟(jì)寧市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目（LC2012009）

收稿日期（2015-08-20）