楊　萍　李小燕　杜成芬　繆澤群　何華瓊（.湖北省十堰市太和醫(yī)院湖北醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院，湖北十堰442000；2.湖北醫(yī)藥學院，湖北十堰442000）

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丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠急性心肌梗死模型心臟做功的影響*

楊萍1李小燕1杜成芬1繆澤群1何華瓊2△
（1.湖北省十堰市太和醫(yī)院湖北醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院，湖北十堰442000；2.湖北醫(yī)藥學院，湖北十堰442000）

【摘要】目的觀察丹參酮ⅡA磺酸鈉對急性心肌梗死動物模型大鼠離體心臟做功的影響。方法大鼠40只，按隨機數字表法分為模型組、心得安組、異丙腎上腺素組、丹參酮組，采用舌下靜脈注射垂體后葉素的方法建立大鼠急性心肌梗死動物模型，于造模成功后斷頭取心并固定于Langendorff離體心臟灌流裝置上灌流給藥，分別測定各組離體心臟在藥前10 min及藥后0.5 h、1.5 h、3 h 4個時間點的左室最大上升/下降速率（± LVdp/dtmax）、心率（HR）、心肌收縮力（IT）、左室內壓力峰值（LVSP）、左室射血分數（LVEF）等，籍此評價丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠急性心肌梗死離體心臟做功的影響。結果與給藥前及心得安組比較，丹參酮ⅡA磺酸鈉組在0.5 h、1.5 h兩時間點±LV dp/dtmax、IT、LVSP、LVEF明顯增高（P＜0.05），但對HR無明顯影響。結論丹參酮ⅡA磺酸鈉有類似于β-受體激動劑異丙腎上腺素增強心肌收縮力的藥理效應，其作用機制有可能是減輕心肌細胞及冠狀動脈平滑肌鈣超載，擴張冠狀動脈、避免由鈣超載誘導心肌梗死、提高急性心肌梗死模型大鼠離體心臟做功從而起到一定的心肌保護作用。

【關鍵詞】大鼠丹參酮ⅡA磺酸鈉急性心肌梗死模型心肌收縮力心功能

急性心肌梗死（AMI）是指心臟因冠狀動脈功能不全引起的急性、持續(xù)性缺血缺氧而導致的急性心肌壞死，臨床常出現血清心肌酶活性增高、進行性急性心肌梗死心電圖變化，可并發(fā)嚴重的心律失常、休克、心力衰竭等合并癥，是一類嚴重威脅人類健康且可危及生命的發(fā)病率和病死率極高的疾病［1］。丹參酮甲酯、丹參酚酸及丹參酮ⅡA等是丹參酮ⅡA磺酸鈉的主要有效成分［2］，具有明顯的清除自由基、拮抗內皮素、有效調節(jié)血管收縮功能、降低血液度改善血液微循環(huán)、擴張微循環(huán)促進血液回流的作用［3］；有研究發(fā)現，丹參酮ⅡA可提高心肌細胞耐缺氧能力，增強心肌收縮力，擴張冠狀動脈進而迅速逆轉缺血引起的心臟功能障礙等作用［4］。由于鮮有對大鼠急性心肌梗死模型離體心臟做能的影響方面報導，故本實驗采用angendorff離體心臟灌流法來觀察丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠急性心肌梗死模型離體心臟做功的相互影響，以分析其作用機制?，F報告如下。

1　材料與方法

1.1動物及分組SD大鼠40只，體質量160～200 g，雌雄兼用，由湖北醫(yī)藥學院實驗動物房提供，實驗動物設施使用許可證SYXK（鄂）2011-0031，實驗動物生產許可證SCXK（鄂）2011-0008。采用隨機數字表編號隨機分為模型組、心得安組、異丙腎上腺素組、丹參酮ⅡA磺酸鈉組。

1.2儀器及試藥Langendorff-Perfused離體心臟模型監(jiān)測儀（成都泰盟電子有限公司生產）；BL-420F生物信號采集記錄系統(tǒng)（成都泰盟）；丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（上海第一生化藥業(yè)有限公司，規(guī)格10 ng/2 mL，批號H31022558）。鹽酸異丙腎上腺素注射液（上海禾豐制藥有限公司，規(guī)格2 mL∶1 mg，批號H44024348），心得安（東北制藥集團沈陽第一制藥廠，規(guī)格2 mg/片，批號H21020436）。

1.3造模方法參照文獻［5］，大鼠經腹腔注射戊巴比妥鈉（30 mg/kg）麻醉。固定于大鼠固定器后接Ⅱ導聯，記錄心電圖，4組大鼠均經舌下靜脈注射垂體后葉素（1.5 U/kg）造成造成大鼠急性急性心肌缺血，以心電圖出現ST段抬高、T波高聳或倒置、Q波等心電圖改變并存活24 h以上，以此來判斷大鼠急性心肌梗死是否成功。

1.4離體心臟灌流方法及記錄指標參照文獻［6］，于術后1 h內將造模成功的大鼠麻醉后均經尾靜脈注入1000 U肝素（0.25 mL/100 g）抗凝，5 min后斷頭處死，后迅速劍突下沿著肋緣下剪開腹壁，打開打開胸腔及膈肌，沿著兩側腋前線剪開胸壁并上翻頭側，于心臟根部保留主動脈3~4 mm剪下心臟，立即放入預冷的K-H液（4℃），輕輕積壓心臟洗清殘留血液。心臟灌注方法：液面下主動脈插管，固定置于Langendorff灌注管口。用37℃預先氧平衡的K-H液5.8 Kpa心臟逆行灌注，心臟跳動后于左心耳剪一小口，將帶有乳膠水囊的測壓管經二間瓣插入左心室，連接生物機能試驗壓力換能器系統(tǒng)，調節(jié)水囊使左室舒張末期壓力（LVEDP）為7 mmHg。然后用BL-420 F生物信號采集記錄系統(tǒng)記錄離體心臟在藥前10 min及藥后0.5 h、1.5 h、3 h 4個時間點的心肌收縮力（IT）、心率（HR）、左室內壓峰值（LVSP）、左室射血分數（LVEF）、左室內壓最大上升和下降速率（±LV dp/dtmax）等指標。預灌流10 min后經灌流液分別給藥灌注離體大鼠心臟。其中心得安按10-2mol/L灌流（心得安片在使用前研磨，用注射用水稀釋過濾釀成10 mL∶2 mg的溶液，灌流時加到1000 mL KH營養(yǎng)液中使其終濃度為10-2mol/L）；異丙腎上腺素組按10-2mol/L灌流（異丙腎上腺素稀釋到1000 mL KH營養(yǎng)液中使其終濃度為10-2mol/L）；丹參酮ⅡA磺酸鈉組按10-2mol/L灌流（丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液稀釋到1000 mL KH營養(yǎng)液中使其終濃度為10-2mol/L）模型組僅灌流KH營養(yǎng)液。

1.5統(tǒng)計學處理應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料均以（±s）表示，指標的比較采用單因素方差分析，組間差異則采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結　果

2.1丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠離體心臟LVSP、LVEF的影響見表1。模型組在藥前10 min及藥后0.5 h、1.5 h、3 h 4個時間點的測出LVSP、LVEF無明顯波動。心得安組在0.5 h、1.5 h、3 h 3個時間點的測出LVSP、LVEF均顯著下降，與本組織治療前及模型組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。異丙腎上腺素組與心得安的反應正好相反，在0.5 h、1.5 h、3 h 3個時間點的測出LVSP、LVEF均顯著上升，與給藥前及心得安組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。丹參酮ⅡA磺酸鈉組與異丙腎上腺素組類似其LVSP、LVEF在0.5 h、1.5 h有一定的下降，但作用弱于異丙腎上腺素，與模型組及心得安組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1　丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠離體心臟LVSP、LVEF的影響（%，±s）

表1　丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠離體心臟LVSP、LVEF的影響（%，±s）

與本組給藥前比較，△　P＜0.05；與模型組同時期比較，▲　P＜0.05；與心得安組同時期比較，*　P＜0.05。下同。

組別　時間　LVEF　LVSP模型組　給藥前10 min　 5.11±0.23　 4.47±0.24 （n=10）　給藥后0.5 h　 5.01±0.22　 4.42±0.19給藥后1.5 h　 5.21±0.24　 4.74±0.26給藥后3 h　 5.17±0.24　 4.43±0.20心得安組　給藥前10 min　 5.35±0.24　 4.13±0.21 （n=10）　給藥后0.5 h　 2.77±0.13△▲　2.47±0.17△▲　給藥后1.5 h　 2.37±0.11△▲　2.42±0.15△▲　給藥后3 h　 2.03±0.09△▲　2.10±0.12△▲　異丙腎上腺素組給藥前10 min　 5.19±0.21　 4.44±0.35 （n=10）　給藥后0.5 h　 9.37±0.45*▲　8.35±0.44*▲　給藥后1.5 h　 9.27±0.41*▲　9.35±0.44*▲　給藥后3 h　 8.01±0.40*▲　7.96±0.34*▲　丹參酮組　給藥前10 min　 5.11±0.23　 5.75±0.24 （n=10）　給藥后0.5 h　 7.01±0.32*△　7.42±0.29*△　給藥后1.5 h　 7.21±0.33*△　7.97±0.35*△　給藥后3 h　 5.47±0.23　 6.02±0.26

2.2丹參酮ⅡA磺酸鈉對IT及HR的影響見表2。模型組在藥前10 min及藥后0.5 h、1.5 h、3 h 4個時間點的IT、HR在實驗期間無明顯變化。心得安從藥后0.5 h、1.5 h、3 h IT降低、HR減慢，與模型組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。異丙腎上腺素組與心得安反應正好相反，藥后0.5 h、1.5 h、3 h IT增高，HR增快，與模型組及心得安組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。丹參酮ⅡA磺酸鈉組的反應與β-受體激動劑異丙腎上腺素組類似，藥后0.5 h、1.5 h IT明顯增強、其與給藥前及心得安組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但對HR無明顯影響。以上實驗現象表明丹參酮ⅡA磺酸鈉有與β-受體激動劑異丙腎上腺素類似的增強心臟收縮力的作用。

表2　丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠離體心臟心肌收縮力及心率的影響（%，±s）

表2　丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠離體心臟心肌收縮力及心率的影響（%，±s）

組　別　時間　IT（g）　HR（次/min）模型組　給藥前10 min 2.11±0.23　 271.25±26.22 （n=10）　給藥后0.5 h　 2.15±0.20　 265.24±25.23給藥后1.5 h　 2.21±0.21　 267.17±26.19給藥后3 h　 2.27±0.21　 260.17±26.28心得安組　給藥前10 min 2.25±0.24　 268.54±25.57 （n=10）　給藥后0.5 h　 1.27±0.15△▲　206.28±20.74△▲　給藥后1.5 h　 1.07±0.21△▲　200.17±20.01△▲　給藥后3 h　 1.03±0.19△▲　195.17±19.28△▲　異丙腎上腺素組給藥前10 min 2.19±0.22　 271.24±26.22 （n=10）　給藥后0.5 h　 3.30±0.35*▲　353.30±29.35*▲　給藥后1.5 h　 3.27±0.27*▲　351.27±29.27*▲　給藥后3 h　 3.01±0.22*▲　353.01±30.22*▲　丹參酮組　給藥前10 min 2.18±0.23　 270.14±26.45 （n=10）　給藥后0.5 h　 3.21±0.32*△　283.30±27.35給藥后1.5 h　 3.02±0.29*△　261.27±25.53給藥后3 h　 2.26±0.18　 271.01±26.29

2.3丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠離體心臟±LVdp/dtmax的影響見表3。模型組在藥前10 min及藥后0.5 h、1.5 h、3 h 4個時間點的測出±LVdp/dtmax無明顯波動。心得安±LVdp/dtmax在灌流給藥后0.5 h、1.5 h、3 h急驟下降，與模型組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。異丙腎上腺素組與心得安的反應正好相反。丹參酮ⅡA磺酸鈉組在灌流給藥后0.5 h、1.5 h±LVdp/ dtmax明顯增高，與給藥前及心得安組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3　丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠離體心臟±LVdp/dtmax的影響（mmHg/s，±s）

表3　丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠離體心臟±LVdp/dtmax的影響（mmHg/s，±s）

組別　時間　+LVdp/dtmax -LVdp/dtmax模型組　給藥前10 min 4039±223　 4047±214 （n=10）　給藥后0.5 h　 4101±222　 4042±219給藥后1.5 h　 4021±214　 4021±214給藥后3 h　 4107±191　 4107±191心得安組　給藥前10 min 4085±234　 4113±231 （n=10）　給藥后0.5 h　 3187±187△▲　3013±175△▲　給藥后1.5 h　 3162±201△▲　4113±231△▲　給藥后3 h　 2903±189△▲　3013±175△▲　異丙腎上腺素組給藥前10 min 3919±217　 4044±210 （n=10）　給藥后0.5 h　 5737±225*▲　5035±264*▲　給藥后1.5 h　 5627±261*▲△　5685±275*▲　給藥后3 h　 5801±247*▲　54325±251*▲　丹參酮組　給藥前10 min 4011±223　 4147±214 （n=10）　給藥后0.5 h　 5121±225*△　4942±219*△　給藥后1.5 h　 5141±234*△　5049±227*△　給藥后3 h　 5207±291　 4021±210

3　討　論

AMI造成心肌急性缺血的根源是由于冠狀動脈痙攣導致冠脈流量降低，在治療時主要采用擴管血擴張冠狀動脈，增強心肌收縮力提高心臟做功以提高心肌供血。臨床上對心功能評價時，IT直接反應心肌收縮力、HR反應心臟收縮的頻率，IT及HR的變化均是直接反映心功能的指標［7］。而LVEF直接反映左心室收縮射血時左心室內壓力的變化，LVSP是等容收縮期末左心室肌強烈收縮，此時心室內壓急劇升高，這個參數只接反映心肌收縮力，LVSP和LVEF常作為臨床評價左心室收縮功能的首選指標［8］?！繪Vdp/dtmax是心室收縮與舒張功能的重要指標，與心肌收縮與舒張呈正相關，-dp/dtmax數值增加代表心肌舒張功能降低，+dp/ dtmax增加代表心肌收縮力增強。同時+dp/dtmax可間接反映心肌收縮的縮短速度，-dp/dtmax則直接反映左心室的舒張時程，時程延長則間接說明心室收縮與舒張功能降低。

在本實驗中使用的丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是從中草藥丹參塊莖中純化分離出的二萜醌類化合物經磺化反應而制成的滅菌注射液，主要藥理成份有丹參酮甲酯、丹參酚酸及丹參酮ⅡA等［9］?！秴瞧毡静荨分杏涊d其味辛性涼、具涼血消癰、活血通經之功效［10］，主治心肌腹痛［11］?，F代醫(yī)學亦證實其中的丹參素及丹參酮ⅡA具有降低血液黏稠度、清除氧自由基，擴張心肌血管、增加缺血心肌組織血液流量、抑制缺血區(qū)組織細胞內鈣超載而發(fā)揮心肌保護作用［12］，在急性心肌梗死時可明顯擴張冠狀動脈，增強心肌收縮力，提高機體耐缺氧能力的作用［13］。實驗顯示，心得安組從灌流給藥后0.5 h、1.5 h、3 h IT降低、HR減慢，LVSP、LVEF、± LVdp/dtmax也急驟下降，說明心得安具有阻斷心臟上的β1、β2受體，拮抗交感神經興奮和兒茶酚胺作用，降低心臟的收縮力與興奮性。心得安為β-受體阻斷劑可阻斷心臟心肌β1和β2受體，具有拮抗交感神經興奮及兒茶酚胺的作用，降低心臟的收縮力、收縮速度及興奮性［14］，抑制心臟起搏點動作電位時程而減慢心率，主要用于治療急性心肌梗死等心血管系統(tǒng)疾?。?5］。異丙腎上腺素組與心得安的反應正好相反，在0.5、1.5、3 h 3個時間點的測出IT增強、HR增快，LVSP、LVEF、±LV dp/dtmax均顯著上升，說明異丙腎上腺素具有β受體激動效應。而丹參酮ⅡA磺酸鈉組在加入丹參酮ⅡA磺酸鈉后，0.5 h、1.5 h兩時間點藥物反應與異丙腎上腺素組稍弱，除HR外心功能各指標均有不同程度增強。分析認為，IT與Ca2+密切相關，Ca2+內流是心肌收縮的離子基礎。Ca2+作為胞漿內第二信使，與鈣調蛋白（CaM）形成Ca2+-CaM復合物后，進一步激活依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）。正常情況下，Ca2+內流主要通過L型鈣通道、肌漿網上ryanodine受體與鈣調蛋白結合而影響細胞內鈣穩(wěn)態(tài)［16］。如果Ca2+通過L型鈣通道過多內流且肌漿網鈣離子過多釋放會造成Ca超載，嚴重鈣超載（鈣僵）可誘發(fā)心肌細胞后除極而導致心肌梗死發(fā)生，研究發(fā)現，Ca2+/CaM CaMKⅡ是一種致心律失常的信號分子，可作為抑制心肌梗死后惡性心律失常的新靶點［17］。心肌梗死時心肌細胞及冠狀動脈平滑肌嚴重鈣超載（鈣僵）誘發(fā)心肌細胞后除極會導致其不能有效舒張，心肌收縮張力降低且不能完全舒張，故其IT、H、LVSP、LVEF、±LV dp/dtmax均下降。在實驗中丹參酮ⅡA磺酸鈉組IT、LVSP、LVEF等明顯增高，這可能是丹參酮ⅡA在心肌鈣超載時減少Ca2+內流，抑制心肌細胞內CaM的活化進而抑制心肌CaMKⅡ活性，使心肌正常除極完全舒張，進而使心肌收縮力增強、擴張冠狀動脈，避免由鈣穩(wěn)態(tài)失衡誘導心肌梗死從而起到心肌保護作用。

總之，丹參酮ⅡA磺酸鈉能有效減輕心肌細胞及冠狀動脈平滑肌鈣超載，抑制冠脈血管平滑肌收縮，增強心肌收縮力，增加冠脈血流量，對AMI缺血再灌注損傷心肌具有保護作用，但丹參酮ⅡA磺酸鈉的強心作用是否與心肌和冠狀動脈上的β受體有關尚需實驗證實。

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Effect of Sodium TanshinoneⅡA sulfonate on Cardiac Work in Rat Model with Acute Myocardial Infarc-tion

YANG Ping，LI Xiaoyan，DU Chengfen，et al.
Taihe Hospital of Shiyan，Affiliated Hospital of Hubei Medical College，Hubei，Shiyan 442000，China.

【Abstract】Objective：To observe the effect of sodium tanshinoneⅡA sulfonate on cardiac work in rat model with acute myocardial infarction. Methods：40 rats were randomly divided into the model group，propranolol group，isoproterenol group，tanshinone group. the method of sublingual vein injection of pituitrin was adopted to establish model of acute myocardial infarction in rats. After the success in modeling，the brains were removed and the hearts were fixed on Langendorff isolated heart perfusion device for perfusion administration. The following data was measured 10min before administration and after administration of 0.5 h，1.5 h，3，such as maximum rise / fall rate（+ LVdp/dtmax）in left ventricular heart in vitro，heart rate（HR），myocardial contractility（Isometric tension，IT），left ventricular pressure peak（LVSP），left ventricular ejection fraction（LVEF），and so on，to evaluate the effect of sodium tanshinoneⅡA sulfonate on cardiac work in rat model with acute myocardial infarction. Results：Compared with before dosing and propranolol group，±LV dp/dtmax，IT，LVSP and LVEF of tanshinoneⅡA sulfonate group from 0.5 h to 1.5 h increased significantly（P＜0.05），but had no obvious effect on HR. Conclusion：Sodium tanshinoneⅡA sulfonate has a pharmacological effect on enhancing myocardial contractile force，similar to β-receptor agonist：isoproterenol. Its mechanism may be to reduce calcium overload in cardiac muscle cells and coronary artery smooth muscle cells，dilate coronary artery，avoid myocardial infarction induced by calcium overload，improve cardiac work in rat model with acute myocardial infarction，so as to play a certain role in myocardial protection

【Key words】Rat；Sodium tanshinoneⅡA sulfonate；Acute myocardial infarction model；Myocardial contractility；Heart function

中圖分類號：R285.5

文獻標志碼：A

文章編號：1004-745X（2016）02-0219-04

doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.02.010

*基金項目：湖北省自然科學基金資助（2014CFB360）

通信作者△（電子郵箱：2051494669@qq.com）

收稿日期（2015-09-18）