趙水平

·述評(píng)·

對(duì)我國血脂指南修訂中“降脂治療原則”的思考

趙水平

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院(長沙 410013)，E-mail：zhaosp@medmail.com.cn

趙水平，男，1954年10月出生于湖南湘潭。中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科教授，博士生導(dǎo)師，一級(jí)主任醫(yī)師，首屆湘雅名醫(yī)。1977年畢業(yè)于湖南醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療系，1985年獲醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位。1989年4月—1993年4月在荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟科留學(xué)，1992年2月獲荷蘭萊頓大學(xué)博士學(xué)位。1992年12月破格晉升為內(nèi)科學(xué)教授、主任醫(yī)師，1996年被聘任為內(nèi)科學(xué)博士生導(dǎo)師。享受國務(wù)院有突出貢獻(xiàn)專家待遇。曾被衛(wèi)生部評(píng)為全國有突出貢獻(xiàn)的中青專家(2007年度)。1995年5月—1996年12 月任湖南醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科副主任。1997年1月—2014年11月任中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科主任。曾兼任中南大學(xué)血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究所所長和湖南省心血管病研究室主任?，F(xiàn)兼任國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)亞太地區(qū)執(zhí)委；中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)心臟疾病防控專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)常委；中華心血管病雜志、中華內(nèi)科雜志等10余家雜志的編委。

共獲各類科醫(yī)學(xué)研基金31項(xiàng)(其中國家自然科學(xué)基金7項(xiàng)，國家教委科研基金4項(xiàng)，衛(wèi)生部科研基金4項(xiàng)，國外INCLEN基金1項(xiàng))。獲部省級(jí)科研成果獎(jiǎng)19項(xiàng)。主編專著33部。培養(yǎng)博士和碩士研究生共計(jì)110名。已發(fā)表科研論文680篇，其中131篇發(fā)表在SCI收錄的國際英文期刊上。

從2013年以來，國際上相繼發(fā)表4個(gè)有關(guān)血脂異常防治的新指南。分別由國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(IAS)、美國心臟學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)、英國(NICE)和美國脂質(zhì)協(xié)會(huì)(NLA)制訂。綜觀這些指南的主要內(nèi)容，其主要宗旨都是推薦積極降脂治療，有效防控動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)。然而，臨床上實(shí)施中，有關(guān)血脂治療原則，各指南間存在不同?！爸袊扇搜惓７乐沃改稀笔窃?007年制訂的，需要進(jìn)行修訂。我國血脂指南修訂的內(nèi)容將會(huì)許多，本研究就降脂治療原則部分提出自己的思考。首先需要思考的問題是，需不需要制定降脂目標(biāo)值？降脂目標(biāo)值已為廣大臨床醫(yī)生都熟知和習(xí)慣。但是，ACC/AHA指南建議取消降脂目標(biāo)值。盡管降脂目標(biāo)值的做法已堅(jiān)持了15年，但仍然存在3個(gè)質(zhì)疑：①目前沒有隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)證據(jù)支持降脂目標(biāo)值應(yīng)該是多少；②也不知道更低的目標(biāo)值是否能帶來ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步降低；③若要追求一個(gè)特定的目標(biāo)值，有可能會(huì)帶來治療不足或過度，引起潛在的不良事件增加。

顯然，取消低密度脂蛋白(LDL-C)目標(biāo)值會(huì)帶來一系列臨床問題：首先就是醫(yī)生可能被誤導(dǎo)，以為不需考慮降脂治療了，只要用他汀藥物就行；其次是LDL-C目標(biāo)值取消會(huì)影響病人服用降脂藥的依從性。取消降脂目標(biāo)值，臨床醫(yī)生可能不會(huì)監(jiān)測服藥后的血脂變化，這樣就不能判斷降脂藥對(duì)具體病人的降脂療效(他汀降脂療效個(gè)體差異大)。而且最關(guān)鍵的忽略了他汀類降脂療效的局限性(他汀“6原則”：他汀劑量倍增，LDL-C降低僅多6%)。

歐洲學(xué)者對(duì)于美國的ACC/AHA指南取消目標(biāo)值也發(fā)表了看法。他們認(rèn)為降脂目標(biāo)值對(duì)于臨床醫(yī)生的

日常實(shí)踐非常重要，因?yàn)槿∠繕?biāo)值，會(huì)使醫(yī)生忘記降脂的療效監(jiān)測。從降脂獲益的角度來看，往往是長期堅(jiān)持治療最為重要。ACC/AHA指南認(rèn)定設(shè)立目標(biāo)值沒有證據(jù)，但并不能說明設(shè)目標(biāo)值在臨床上無用。LDL-C目標(biāo)值的設(shè)立，不僅可以讓醫(yī)生很準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)降脂治療方法的有效性，而且還有很多其他的好處。除了英國和美國指南不設(shè)降脂目標(biāo)值外，其他國家的指南都堅(jiān)持要目標(biāo)值。美國脂質(zhì)協(xié)會(huì)完全不贊成美國和英國指南的觀點(diǎn)，認(rèn)為應(yīng)該保留目標(biāo)值，認(rèn)為這個(gè)是醫(yī)生的習(xí)慣，能提高病人服用降脂藥的依從性。國內(nèi)絕大多數(shù)專家認(rèn)為要堅(jiān)持目標(biāo)值。而且我國取消目標(biāo)值更沒有證據(jù)。保留目標(biāo)值卻又很多的好處，是很實(shí)用的。無論是國際和國內(nèi)的臨床證據(jù)都支持，堅(jiān)持降脂治療目標(biāo)值是很有必要的。

第二個(gè)思考就是哪項(xiàng)血脂指標(biāo)作為降脂治療的首要目標(biāo)？是低密度脂蛋白-膽固醇還是非-高密度脂蛋白-膽固醇(非-HDL-C)；是三酰甘油(TG)或是載脂蛋白B(ApoB)？我們應(yīng)將LDL-C作為治療的首要目標(biāo)。非-HDL-C可以作為替代目標(biāo)，ApoB暫時(shí)不考慮。這與歐洲2011年指南是非常一致的：LDL-C為首要目標(biāo)，是一類推薦，B類證據(jù)。非-HDL-C作為在特殊情況下可以考慮的目標(biāo)值。歐洲提出把ApoB作為次要干預(yù)靶點(diǎn)。三酰甘油可以作為危險(xiǎn)評(píng)估的一個(gè)參數(shù)。

從理論來看，LDL-C肯定是致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白，它把膽固醇運(yùn)到血管壁內(nèi)，引起血管壁內(nèi)粥樣斑塊。而HDL-C則可能把膽固醇帶出來。所謂的非-HDL就是除了HDL-C之外的這些脂蛋白的總稱。非-HDL-C和ApoB具有相同的臨床意義，但前者只需要計(jì)算一下。所以這次美國脂質(zhì)協(xié)會(huì)指南也贊成，不用ApoB，因?yàn)樾枰略黾右粋€(gè)檢測方法。

第三個(gè)思考是LDL-C的目標(biāo)值。LDL-C治療起始值？針對(duì)極高危病人的降脂治療起始值，可考慮不要設(shè)限，只要是極高危病人，任何時(shí)候都可以開始生活方式治療和藥物治療。最為關(guān)鍵的是，LDL-C治療達(dá)標(biāo)值？LDL-C降低幅度？非-HDL-C治療目標(biāo)值？TG治療起始值？這是整個(gè)指南的核心問題。2004年ATP Ⅲ補(bǔ)充說明中提到CHD或CHD等危癥，還是以LDL-C降至100 mg/dL(2．6 mmol/L)以下為目標(biāo)值，而將1．8 mmol/L作為“可選目標(biāo)值”。同時(shí)根據(jù)低、中、高危設(shè)定了LDL-C起始目標(biāo)值、生活方式干預(yù)值及藥物治療值。2009年加拿大成人血脂異常及心血管疾病防治指南定的目標(biāo)值LDL-C<2．0 mmol/L。2013年加拿大更新指南時(shí)，在仍然保持LDL-C<2．0 mmol/L為目標(biāo)值。日本最新的指南，對(duì)于二級(jí)預(yù)防定的降脂目標(biāo)值是LDL-C<2．6 mmol/L(100 mg/dL)。國際動(dòng)脈粥樣協(xié)會(huì)定的LDL-C目標(biāo)值分別是：一級(jí)預(yù)防LDL-C<2．6 mmol/L、二級(jí)預(yù)防定LDL-C<1．8 mmol/L，但強(qiáng)調(diào)每個(gè)地區(qū)應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況設(shè)定目標(biāo)值。當(dāng)然將LDL-C<1．8 mmol/L作為最佳的目標(biāo)值是可以接受的。美國脂質(zhì)協(xié)會(huì)將非-HDL-C放在前面，把LDL-C放在后面，極高危人群定的目標(biāo)值為LDL-C<1．8 mmol/L。 LDL-C治療達(dá)標(biāo)值設(shè)定是一個(gè)富有爭議的話題，所以提出LDL-C基本目標(biāo)值概念。

所謂基本目標(biāo)值，就是指從群體角度出發(fā)，我們進(jìn)行降脂治療時(shí)，要求達(dá)到的最起碼值，也可視為基本要求。至于醫(yī)生在具體臨床實(shí)踐中，想將LDL-C降至更低，是完全可以的。為什么要提LDL-C基本目標(biāo)值？

首先，降脂目標(biāo)值不同于降壓和降糖的目標(biāo)值。高血壓降壓有目標(biāo)值(140/90 mmHg)，然而，血壓一旦達(dá)標(biāo)后，不必進(jìn)一步降低，因?yàn)檠獕航档锰陀泻?。同樣，糖尿病降血糖也設(shè)有目標(biāo)值，血糖一旦達(dá)標(biāo)后，不宜進(jìn)一步降得太低，因?yàn)檠墙档锰鸵彩怯泻ΑＨ欢?，降脂治療不同于上述降壓和降糖治療，我們所設(shè)定的血脂基本目標(biāo)值，是降脂治療要求達(dá)到的“基本線”，在此基礎(chǔ)上LDL-C還可進(jìn)一步降低，因?yàn)槠駷橹?，LDL-C降至太低的危害未知，這就是基本目標(biāo)值提出的意義。血壓、血糖達(dá)到目標(biāo)值后，是不必再進(jìn)一步降低。目前定的血脂目標(biāo)值為基本的，達(dá)到基本目標(biāo)值后，仍然可以再降低些。所以這是一個(gè)很重要的理由來說服大家接受提出LDL-C<2．0 mmol/L (80 mg/dL)為基本目標(biāo)值的觀點(diǎn)。

此外，還有以下7點(diǎn)理由。①與2007年版我國血脂指南推薦保持連續(xù)性，極高危者LDL-C<2．0 mmol/L(80 mg/dL)。②極高危人群范圍擴(kuò)大，包括所有ASCVD者。我們?cè)瓉碓O(shè)定的極高危病人范圍只包括急性冠脈綜合征、缺血性心血管疾病合并糖尿病。③有大規(guī)模RCT(TNT研究)的結(jié)果支持，而這個(gè)目標(biāo)就是LDL-C降到2．0 mmol/L。④有證據(jù)顯示，使用現(xiàn)有的降脂藥物使LDL-C降至1．8 mmol/L的人數(shù)并不多。⑤亞洲其他國家(日本)指南推薦極高危者目標(biāo)值LDL-C<2．6 mmol/L(100 mg/dL)。與日本的2．6 mmol/L相比，我們?cè)O(shè)定2．0 mmol/L還是激進(jìn)了些。⑥制定指南的目的，要求臨床“可及性”好，能夠達(dá)到。⑦考慮中國的現(xiàn)狀，目前的經(jīng)濟(jì)資源、醫(yī)療資源，不支持我們對(duì)于某一個(gè)病癥過度花費(fèi)。LDL-C從3．4 mmol/L降到2．6 mmol/L，從2．6 mmol/L降到2．0 mmol/L，從2．0 mmol/L降到1．8 mmol/L，要花的醫(yī)療費(fèi)用會(huì)越來越大，而從2．0 mmol/L到1．8 mmol/L帶來的效果及臨床意義并不是很大。

在新指南中，也會(huì)提出將LDL-C降低百分幅度(降脂幅度)作為降脂目標(biāo)。很多人對(duì)此容易存在誤解和誤用，所以建議把它改變過來。降脂幅度原本從循證醫(yī)學(xué)的角度，是最有證據(jù)的。目前的問題在于，若就診前已服降脂藥，其LDL-C基線難確定，無法計(jì)算降脂幅度。目前多數(shù)指南推薦，若LDL-C不能達(dá)標(biāo)，則使LDL-C降低>50%。這樣臨床醫(yī)生常將LDL-C達(dá)標(biāo)與降幅度交替使用？有時(shí)，甚至只講降幅。應(yīng)考慮分兩種情況：如LDL-C基線太高，藥物不能使LDL-C降至達(dá)基本目標(biāo)值，則推薦LDL-C至少降低50%；若治療前LDL-C基線在基本目標(biāo)值之內(nèi)(2．0 mmol/L)，則推薦LDL-C降低30%左右。

針對(duì)三酰甘油的治療，可能沒有太多修訂，可沿用TG的合適水平應(yīng)<1．7 mmol/L(150 mg/dL)。當(dāng)血清TG水平>1．7 mmol/L(150 mg/dL)時(shí)，首先是應(yīng)用非藥物性干預(yù)措施，包括治療性飲食，減輕體重，減少飲酒，戒烈性酒等。針對(duì)ASCVD病人或其高危者，若TG水平僅輕、中度升高[(2．26～5．65)mmol/L(200～500 mg/dL)]，為了防控ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，雖然降低LDL-C水平仍為主要目標(biāo)，但應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)非-HDL-C需達(dá)到基本目標(biāo)值。經(jīng)他汀治療后，非-HDL-C仍不能到達(dá)目標(biāo)值，可在他汀類藥物的基礎(chǔ)上加用貝特類、高濃度魚油制劑。對(duì)于嚴(yán)重高甘油三酯血癥病人，如空腹TG≥5．6 mmol/L(500 mg/dL)，應(yīng)首先考慮使用主要降低TG和VLDL-C藥物(如貝特類、高濃度魚油制劑或煙酸)。

對(duì)于HDL-C<1．04 mmol/L(40 mg/dL)者，目前僅主張控制飲食和改善生活方式，不必進(jìn)行藥物干預(yù)。

(本文編輯王雅潔)

中圖分類號(hào)：R589R255

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．01．001

文章編號(hào)：1672-1349(2016)01-0001-03

(收稿日期：2015-12-10)