武翀　馬明輝　趙超飛　王雷　劉侃　孟慶禹　姚遠(yuǎn)新　羅國(guó)雄　郭愛(ài)桃　張旭

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

2中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院病理科

論著

腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌診治分析(附10例報(bào)告)

武翀1馬明輝1趙超飛1王雷1劉侃1孟慶禹1姚遠(yuǎn)新1羅國(guó)雄1郭愛(ài)桃2張旭1

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

2中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院病理科

[摘要]目的：探討腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECK)的臨床病理特點(diǎn)，提高對(duì)該疾病的診治水平。方法：回顧分析2000年1月～2015年11月期間診治的10例病理診斷為NECK患者的臨床病理資料。歸納總結(jié)該類(lèi)腫瘤的臨床特點(diǎn)、病理學(xué)特點(diǎn)、診療手段及臨床預(yù)后。結(jié)果：10例患者病理診斷均為NECK，其中男2例，女8例，平均年齡40.1(22～70)歲。左腎2例，右腎8例。腫瘤最大徑平均7.35(2.5～21.0)cm。TNM分期：T1N0M0 2例，T2N0M0 3例，T3N0M0 4例，T3N1M0 1例。10例患者均行手術(shù)治療。平均隨訪21.2(1～75)個(gè)月，1例失訪，2例患者術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2例死亡。結(jié)論：NECK臨床罕見(jiàn)，診斷依賴病理組織學(xué)及免疫組化檢查，治療以手術(shù)為主，輔以化療，其中類(lèi)癌惡性度較低，預(yù)后相對(duì)較好，其余類(lèi)型惡性度高，發(fā)展迅速，預(yù)后較差。

[關(guān)鍵詞]腎腫瘤；腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌；診斷；治療

神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)是起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤?？砂l(fā)生于任何組織和器官，包括非神經(jīng)內(nèi)分泌性的器官，如肺、胃腸道、胰腺等[1]。Godwin[2]報(bào)道稱85%的NEC來(lái)自于胃腸道，10%源于肺，可也見(jiàn)于腎上腺、卵巢和喉等部位。發(fā)生于泌尿系統(tǒng)的NEC較少見(jiàn)，特別是在無(wú)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞存在的腎實(shí)質(zhì)中[3,4]。目前文獻(xiàn)絕大多數(shù)為個(gè)案報(bào)道。我們統(tǒng)計(jì)2000年1月～2015年11月收治的10例NEC患者的臨床病理資料、手術(shù)方式及預(yù)后等數(shù)據(jù)，分析其臨床病理特點(diǎn)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

本組10例，男2例，女8例，年齡22～70歲，平均40.1歲。病變位于左腎2例，右腎8例。腰腹部脹痛不適4例，血尿2例，余均無(wú)異常癥狀，僅于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腫物。10例患者均無(wú)潮熱、腹瀉、面部潮紅等癥狀。患者部分臨床資料見(jiàn)表1。

1.2手術(shù)方法

10例患者均在全麻下行手術(shù)治療。其中僅1例患者術(shù)前檢查示腫瘤體積小、邊界清，位于腎上極且無(wú)局部淋巴結(jié)腫大而行腎部分切除術(shù)；其余全部行腎根治性切除術(shù)，且有1例行下腔靜脈癌栓切除術(shù)。2例患者術(shù)后輔以化療，1例術(shù)后接受生物免疫治療。

1.3術(shù)后隨訪

術(shù)后每6個(gè)月采用電話詢問(wèn)的方式隨訪一次。患者術(shù)后定期行胸片、肝腎超聲、肝腎功能等檢查，必要時(shí)行腹部CT和骨掃描?；颊呱鏁r(shí)間以術(shù)后第1天為隨訪起點(diǎn)，到患者因各種原因死亡為隨訪終點(diǎn)，失訪病例以最末次成功隨訪為隨訪終點(diǎn)，隨訪截止日期為2015年12月31日。

2結(jié)果

10例患者手術(shù)均獲成功，未中轉(zhuǎn)其他術(shù)式。圍手術(shù)期恢復(fù)順利。術(shù)后臨床病理特點(diǎn)見(jiàn)表1，大體標(biāo)本見(jiàn)腫瘤最大徑為2.5～21.0 cm，平均7.35 cm。1例患者腫瘤侵及主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)并伴有下腔靜脈癌栓；1例伴有腎靜脈癌栓；3例患者腫瘤侵及腎周脂肪，僅3例患者腫瘤局限于腎被膜內(nèi)。TNM分期：T1N0M02例，T2N0M03例，T3N0M04例，T3N1M01例。免疫組化染色結(jié)果見(jiàn)表2。10例患者中CD56(7/8陽(yáng)性，1/8局部弱陽(yáng)性)，突觸素(Syn)(1/9強(qiáng)陽(yáng)性，7/9陽(yáng)性，1/9陰性)，嗜鉻顆粒素A(CgA)(3/8陽(yáng)性，1/8點(diǎn)狀陽(yáng)性，4/8陰性)，神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)(1/1陽(yáng)性)等4個(gè)指標(biāo)中至少1個(gè)指標(biāo)陽(yáng)性。CK7(6/6)，CD10(5/5)，RCC(3/3)，WT-1(2/2)表現(xiàn)為陰性。Ki-67指數(shù)大于60%有1例，大于25%有1例，小于5%有4例。10例患者中1例術(shù)后失訪，1例患者術(shù)后接受共計(jì)4個(gè)半月胸腺肽及白介素治療，于術(shù)后第23個(gè)月復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶；1例患者術(shù)后未接受任何治療，于第8個(gè)月后發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶，第31個(gè)月后發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶；2例術(shù)后死于腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，平均生存3.5(3～4)個(gè)月。

表1　10例腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者臨床病理特點(diǎn)

表2　10例腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者免疫表型特點(diǎn)

+：陽(yáng)性；++：較強(qiáng)陽(yáng)性；+++：強(qiáng)陽(yáng)性；-：陰性；NA：未檢查。

3討論

NEC是起源于彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的一組異質(zhì)性腫瘤群。2000年WHO對(duì)其分類(lèi)及進(jìn)一步臨床研究發(fā)現(xiàn)[5]，NEC可分為：分化良好的NEC，又稱典型類(lèi)癌(carcinoid tumor)；中等分化的NEC，又稱不典型類(lèi)癌(atypical carcinoid)；分化較差的NEC，包括小細(xì)胞癌(small cell carcinoma,SCC)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)[6,7]。

腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECK)少見(jiàn)，自1966年Resnick等報(bào)道第1例原發(fā)性腎類(lèi)癌以來(lái)，至今無(wú)大規(guī)模臨床報(bào)道。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，NECK好發(fā)于50～60歲，無(wú)性別傾向[8]。本研究中女性患者占80%(8/10)。NECK病因不明，伴馬蹄腎患者約占總NECK的18%～26%，馬蹄腎患者患NECK的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的62倍[4,9,10]。本資料10例患者中無(wú)一腎畸形。

原發(fā)于腎臟的類(lèi)癌發(fā)病率低，生長(zhǎng)緩慢，患者可出現(xiàn)腰腹部疼痛不適、血尿、腹部包塊及體重下降等癥狀，因其能分泌激素類(lèi)物質(zhì)，少部分患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀(類(lèi)癌綜合征)，常見(jiàn)的有面部潮紅、腹瀉和呼吸困難[8]，此外有少數(shù)患者出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征[11]。另有約28%的患者無(wú)明顯臨床癥狀而偶然發(fā)現(xiàn)此病[12]。小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌較類(lèi)癌更少見(jiàn)，無(wú)明顯的臨床癥狀，惡性度高，常在早期侵犯周?chē)M織和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者多在短期內(nèi)死亡[13]。本研究中的10例患者均無(wú)激素相關(guān)功能表現(xiàn)，僅出現(xiàn)腰痛(4/10)及血尿(2/10)癥狀。

NECK臨床表現(xiàn)與常見(jiàn)腎癌無(wú)明顯不同，影像學(xué)上亦無(wú)特異性[8]，文獻(xiàn)報(bào)道由于生長(zhǎng)因子受體(奧曲肽)對(duì)85%以上原發(fā)性類(lèi)癌和轉(zhuǎn)移癌具有較高親和力，因此奧曲肽核素顯像用于NECK的診斷、鑒別診斷及檢測(cè)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)等有重要價(jià)值[8,11]。免疫組織化學(xué)標(biāo)記物為確診NEC的主要手段，目前已知腎類(lèi)癌特異性標(biāo)志物如NSE、CD56、Syn和CgA等[8,14～16]。70%～90%的NEC可出現(xiàn)CgA陽(yáng)性，敏感性和特異性分別為96%和92%，Syn敏感性為100%[8]，而腫瘤不表達(dá)腎細(xì)胞癌標(biāo)記物CD10等可作為輔助的診斷指標(biāo)[17]。本資料10例患者CD56(7/8陽(yáng)性，1/8局部弱陽(yáng)性)、Syn(1/9強(qiáng)陽(yáng)性，7/9陽(yáng)性，1/9陰性)、CgA(3/8陽(yáng)性，1/8點(diǎn)狀陽(yáng)性，4/8陰性)、NSE(1/1陽(yáng)性)等4個(gè)指標(biāo)中至少1個(gè)指標(biāo)陽(yáng)性，而CD10(5/5)為陰性。

目前對(duì)于NECK多采用手術(shù)為主的綜合治療，其預(yù)后與腫瘤大小、分期及有絲分裂率有關(guān)。類(lèi)癌生長(zhǎng)緩慢，47%的腎類(lèi)癌在腫瘤切除后，平均隨訪43個(gè)月仍可保持無(wú)瘤生存狀態(tài)[8]。小細(xì)胞癌及LCNEC惡性度較高，極易發(fā)生早期侵犯腎周?chē)M織及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者多在幾個(gè)月內(nèi)死亡，且與選擇的治療方案無(wú)關(guān)，手術(shù)不能延長(zhǎng)生存期，但行患腎切除術(shù)可有效減輕癥狀[18,19]。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移的患者，有研究認(rèn)為對(duì)于只形成單個(gè)或局限性轉(zhuǎn)移灶且身體狀況好的患者可行肝部分切除術(shù)[20]。而對(duì)無(wú)法手術(shù)者可行放化療及免疫治療。鉑類(lèi)為主的全身及局部化療在晚期腫瘤治療中有一定意義[12,21]。目前分子靶向藥物在非泌尿系器官的NEC治療中已有較好的療效，一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照研究治療晚期無(wú)法手術(shù)的胰腺NEC中證實(shí)舒尼替尼組與安慰劑對(duì)照組在疾病無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間分別為11.4個(gè)月和5.5個(gè)月[22]。另有一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究治療晚期無(wú)法手術(shù)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，發(fā)現(xiàn)依維莫司組與安慰劑組相比，疾病無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間分別為11個(gè)月和4.6個(gè)月，依維莫司可使晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低65%。這兩項(xiàng)研究顯示出分子靶向藥物在晚期胰腺NEC治療中的前景。由于NECK較罕見(jiàn)，目前尚無(wú)分子靶向藥物應(yīng)用于該疾病。綜上所述，NECK是一類(lèi)少見(jiàn)的疾病，根據(jù)分類(lèi)不同，其侵襲性、惡性程度、治療及預(yù)后差異較大。手術(shù)對(duì)于小細(xì)胞癌及LCNEC的治療效果有限，需術(shù)后聯(lián)合化療。分子靶向治療有望成為新的治療手段，目前早期診斷，明確神經(jīng)內(nèi)分泌癌類(lèi)型，有助于確立治療方案，早期干預(yù)，以提高患者生存率。

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Diagnosis and treatment of neuroendocrine carcinoma of the kidney(Report of 10 cases)

Wu Chong1Ma Minghui1Zhao Chaofei1Wang Lei1Liu Kan1Meng Qingyu1Yao Yuanxin1Luo Guoxiong1Guo Aitao2Zhang Xu1

(1Department of Urology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China;2Department of Pathology,Chinese PLA General Hospital)

AbstractObjective:To investigate the clinicopathological features of neuroendocrine carcinoma of the kidney(NECK).Methods:The clinicopathological data of 10 patients NECK treated from January 2000 to December 2015 were analyzed retrospectively,and clinical manifestations,characteristics of immunohistochemistry,diagnosis,treatment and prognosis were summarized.Results:The mean age of all patients at diagnosis was 41 years-old(22-70 years),including 2 males and 8 females.The tumor of 2 patients was localized in the left side,and that of the rest in the right side.The average maximum diameter of tumors was 7.35 cm.The TNM stage of 2 patients was T1N0M0,3 T2N0M0,4 T3N0M0 and one T3N1M0.All of the 10 patients received nephrectomy successfully.The mean follow-up period was 21.2 months with one patient lost to follow-up.Two patients were alive with metastasis in liver or lung.Two patients died 4 months after surgery.Conclusions:NECK is a rare histological type of renal cell carcinoma.Pathological examination is the gold standard for the diagnosis of NECK.The treatments of NECK include surgery,chemotherapy and targeted therapy.Renal carcinoid tumors are indolent and associated with prolonged survival,while the other types of NECK are aggressive tumors with relatively short overall survival.

Key wordsrenal neoplasms; neuroendocrine carcinoma of the kidney; diagnosis; treatment

通信作者：張旭，xzhang@foxmail.com

收稿日期：2016-02-06

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(2013CB530803)

[中圖分類(lèi)號(hào)]R737.11

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-5146(2016)02-112-04

Corresponding author:Zhang Xu,xzhang@foxmail.com