朱琳

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重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后患者細(xì)胞免疫及生活質(zhì)量的影響

朱琳①

【摘要】目的：探討重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）對(duì)原發(fā)性肝癌患者的臨床效果。方法：選取2012年12月-2014年12月本院收治的原發(fā)性肝癌患者120例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組采用TACE治療，觀察組采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TACE治療，比較兩組患者臨床療效、免疫功能及生活質(zhì)量改善情況。結(jié)果：觀察組臨床治療有效率為71.67%，疾病控制率為90.00%，明顯高于對(duì)照組的45.00%和63.33%，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；對(duì)照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前下降，而觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組IgA、IgG、IgM較治療前下降，而觀察組較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組生存質(zhì)量有效率為86.67%，高于對(duì)照組的65.00%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：在TACE術(shù)中聯(lián)用重組人血管內(nèi)皮抑制素能夠提高原發(fā)性肝癌患者的治療效果、增強(qiáng)免疫能力及提高生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】重組人血管內(nèi)皮抑制素； 肝動(dòng)脈化療栓塞； 原發(fā)性肝癌

①山東省泰安市腫瘤防治院 山東 泰安 271000

Medical Innovation of China，2016，13（15）：045-048

First-author's address：Tumour Prevention and Treatment Hospital of Taian City，Taian 271000，China

原發(fā)性肝癌是我國常見惡性腫瘤，其發(fā)病率占惡性腫瘤發(fā)病率第3位［1-3］。原發(fā)性肝癌患者多伴肝炎、肝硬化等基礎(chǔ)疾病，患者早期無明顯不適，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已屬晚期，如何提高原發(fā)性肝癌患者生存率及生活質(zhì)量是當(dāng)前研究的重點(diǎn)［4-5］。對(duì)于不能手術(shù)治療的中、晚期肝癌患者，肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是當(dāng)前主要的治療方法，但單純肝TACE治療效果并不理想［6］。重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種人工合成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）特異性拮抗劑，可以抑制VEGF促進(jìn)腫瘤血管、淋巴管的生成作用，本研究旨在探討TACE聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療原發(fā)性肝癌臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2012年12月-2014年12月本院收治的原發(fā)性肝癌患者120例作為研究對(duì)象，其中男58例，女62例；年齡41～75歲，平均（54.08±6.72）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理活檢確診為原發(fā)性肝癌，無手術(shù)適應(yīng)證；（2）無TACE禁忌證；（3）無放、化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）手術(shù)治療者；（2）服用激素替代治療超過1個(gè)月；（3）依從性差者；（4）患有嚴(yán)重免疫功能障礙及其他嚴(yán)重肝臟疾病者。將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組男28例，女32例；年齡42～76歲，平均（55.17±7.32）歲；腫瘤直徑（5.4±0.9）cm；AFP（386±127）μg/L；腫瘤均局限于左葉；肝功能Child A級(jí)31例，B級(jí)29例。觀察組男30例，女30例；年齡42～74歲，平均（53.98±7.45）歲；腫瘤直徑（5.3±1.0）cm；AFP（382±114）μg/L；腫瘤均局限于左葉；肝功能Child A級(jí)32例，B級(jí) 28例。兩組患者在性別、年齡、腫瘤直徑、AFP等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法 對(duì)照組患者采用TACE治療，治療前開放靜脈通路，采用改良的Seldinger股動(dòng)脈穿刺法，選擇腸系膜上動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈進(jìn)行血管造影，觀察原發(fā)性肝癌腫瘤供血和染色情況，然后將導(dǎo)管送入腫瘤供血血管，盡量接近腫瘤，注入的化療藥物為順鉑（國藥準(zhǔn)字H53021740）40～60 mg，吡柔比星（國藥準(zhǔn)字H10930105）20～40 mg聯(lián)合5～20 mL混懸劑栓塞肝動(dòng)脈，大肝癌時(shí)再聯(lián)合明膠海綿1/3條栓塞血管。手術(shù)結(jié)束后觀察14 d，每3天復(fù)查1次血常規(guī)，每周復(fù)查肝腎功能。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L或白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.5×109/L者使用粒細(xì)胞刺激因子治療，血小板計(jì)數(shù)＜25×109者使用白細(xì)胞介素-11（IL-11）治療，每4～6周重復(fù)栓塞1次。觀察組患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TACE治療，所用混懸劑中加用重組人血管內(nèi)皮抑制素30 g，余治療同對(duì)照組。

1.3觀察指標(biāo) （1）采用WHO實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，分為疾病進(jìn)展（PD）、穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR）4個(gè)等級(jí)，其中以目標(biāo)病灶最長(zhǎng)直徑總和的最小數(shù)值為參照。其中直徑總和增大20%或出現(xiàn)新病灶為PD；增大不到疾病進(jìn)展為SD；直徑總和縮小至少30%為PR；所有已知病灶消失為CR。以CR+PR為有效，CR+PR+SD為疾病控制［7］；（2）免疫功能評(píng)估：在治療前1 d及栓塞術(shù)結(jié)束后2周采用免疫熒光染色及流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周T細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞）和免疫球蛋白指標(biāo)（IgA、IgG、IgM）；（3）按卡氏（Karnofsky）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，治療后卡氏積分增加大于10分為提高，增加小于10分為穩(wěn)定，減少大于10分為降低，有效率=（提高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 X2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者近期療效比較 觀察組臨床治療有效率為71.67%，明顯高于對(duì)照組的45.00%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ X2=7.13，P＜0.01）；疾病控制率為90.00%，明顯高于對(duì)照組的63.33%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ X2=6.29，P＜0.01），見表1。

表1　兩組患者近期療效比較 例（%）

2.2兩組免疫功能比較 對(duì)照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前下降，而觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組IgA、IgG、IgM較治療前下降，而觀察組較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2和表3。

表2　兩組患者治療前后T細(xì)胞及NK細(xì)胞比較（±s）　%

表2　兩組患者治療前后T細(xì)胞及NK細(xì)胞比較（±s）　%

*與治療前比較，P＜0.05；#與對(duì)照組比較，P＜0.05

組別　　時(shí)間　CD3+　CD4+　CD8+　CD4+/CD8+　NK細(xì)胞觀察組（n=60）　　治療前　60.23±8.30　33.92±7.48　28.43±8.62　1.26±0.61　19.01±8.02治療后　67.68±8.28*#　 43.10±6.02*#　 23.07±7.14　1.73±0.64*#　18.34±7.41對(duì)照組（n=60）　　治療前　62.11±7.36　32.68±6.59　30.07±8.53　1.06±0.42　20.07±8.40治療后　53.84±6.36*　 27.49±8.15*　 33.67±9.65　0.93±0.82*　18.45±8.67*

表3　兩組患者治療前后免疫球蛋白比較（±s）　g/L

表3　兩組患者治療前后免疫球蛋白比較（±s）　g/L

*與治療前比較，P＜0.05；#與對(duì)照組比較，P＜0.05

組別　　時(shí)間　IgA　IgG　IgM觀察組（n=60）治療前　2.65±0.20　 11.56±1.04　 1.29±0.34治療后　6.89±0.45　 13.78±1.24*#1.38±0.33*#對(duì)照組（n=60）治療前　2.51±0.34　 12.35±1.06　 1.35±0.35治療后　2.04±0.25*10.18±0.56*1.08±0.24*

2.3兩組患者生存質(zhì)量比較 觀察組生存質(zhì)量有效率為86.67%，高于對(duì)照組的65.00%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ X2=10.43，P＜0.05），見表4。

表4　兩組患者生存質(zhì)量比較

3　討論

原發(fā)性肝癌是一種常見的惡性腫瘤，主要發(fā)生于肝炎、肝硬化等基礎(chǔ)性疾病的患者中，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。TACE被認(rèn)為是中、晚期不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者首選的治療方式，但由于門脈血供、肝動(dòng)脈解剖變異、栓塞后側(cè)支循環(huán)形成等原因［8］，單純TACE難以使腫瘤完全壞死，遠(yuǎn)期療效不滿意，文獻(xiàn)［9］報(bào)道單純TACE并不能改善患者的生存率。原發(fā)性肝癌患者的血液供應(yīng)系統(tǒng)豐富，單純采用TACE治療后可形成側(cè)支循環(huán)，并不能消除全部病灶，使腫瘤病灶殘留［10］。部分研究顯示單純TACE治療后肝癌殘留率為69.2%，可見TACE很難徹底殺死癌細(xì)胞［11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示重組人血管內(nèi)皮抑制素可以抑制腫瘤血管生成，使腫瘤進(jìn)入“休眠狀態(tài)”，限制其進(jìn)一步發(fā)展，降低腫瘤轉(zhuǎn)移率［12］。肝癌發(fā)生后，機(jī)體抗腫瘤機(jī)制包括體液免疫和細(xì)胞免疫兩個(gè)方面，后者發(fā)揮著主導(dǎo)作用，其中包括CD4+和CD8+兩個(gè)亞群的T淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫中起著調(diào)控、監(jiān)視作用。眾多研究表明，腫瘤患者處于免疫抑制狀態(tài)，主要表現(xiàn)為CD4+、CD4+/CD8+水平下降，NK細(xì)胞下降［13-14］。

本研究中，觀察組采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞進(jìn)行治療，兩者結(jié)合有明顯優(yōu)點(diǎn)：（1）TACE后腫瘤體積有所縮小，聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素腫瘤體積縮小范圍更大；（2）重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TACE可以改善機(jī)體腫瘤免疫狀態(tài)，減弱免疫耐受，增強(qiáng)抗腫瘤免疫；（3）重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TACE可以提高原發(fā)性肝癌患者的生活質(zhì)量。本組中觀察組患者獲得了較高的緩解率，免疫功能有所提高，生活質(zhì)量有所增加，這與國內(nèi)蘇煜等［15］的研究結(jié)果類似，進(jìn)一步肯定了本方案的治療效果。

綜述所述，與單用TACE治療相比，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TACE治療中、晚期原發(fā)性肝癌患者具有更加明顯的臨床效果，患者免疫功能和生活質(zhì)量均明顯改善，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TACE是一種安全、有效的治療模式。

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Effect of Recombinant Human Endostatin on Cell Immunity and Life Quality of Patients with Transcatheter Arterial Chemoembolization

ZHU Lin

【Key words】Recombinant Human Endostatin； Transcatheter arterial chemoembolization； Primary hepatic carcinoma

【Abstract】Objective：To investigate the clinical effect of Recombinant Human Endostatin combined with transcatheter arterial chemoembolization in patients with primary hepatic carcinoma.Method：From December 2012 to December 2014，120 patients with primary liver cancer in our hospital were randomly divided into the control group and the observation group，each group had 60 cases.The control group was treated with TACE，the observation group was treated with Recombinant Human Endostatin combined with TACE.The clinical efficacy，immune function and quality of life in two groups were compared.Result：The clinical effective rate of the observation group was 71.67% and the disease control rate was 90.00%，were significantly higher than 45.00% and63.33% of the control group，the differences were statistically significant（P＜0.01）.The levels of CD3+、CD4+、CD4+/CD8+were decreased compared with before treatment in the control group，while the levels of CD3+、CD4+、CD4+/CD8+were higher than before treatment in the observation group，and the observation group was higher than those of the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）. The control group IgA，IgG，IgM decreased than before treatment and the observation group was higher than before treatment，the observation group was higher than the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The survival rate of the observation group was 86.67%，higher than 65.00% of the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：TACE combined with Recombinant Human Endostatin can improve therapeutic effect of patients with primary liver cancer，enhance the immune ability and improve the quality of life.

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.15.014

通信作者：朱琳

收稿日期：（2015-12-17） （本文編輯：李穎）