曹婧語(yǔ)，張　蕾

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院淋巴瘤診療中心，河南 鄭州 450052)

原發(fā)食管NK/T細(xì)胞淋巴瘤1例及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

曹婧語(yǔ)，張蕾

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院淋巴瘤診療中心，河南 鄭州 450052)

[關(guān)鍵詞]食管；NK/T細(xì)胞淋巴瘤；EB病毒；化療；嗜血細(xì)胞綜合征

1病例資料

患者，男，37歲，因吞咽困難進(jìn)行性加重2個(gè)月，胃鏡發(fā)現(xiàn)食管腫物7 d入我院，患者于2013年12月出現(xiàn)吞咽困難，進(jìn)行性加重，伴腹脹、呃逆、反酸，不伴發(fā)熱。胃鏡檢查可見(jiàn)食管多發(fā)隆起型腫物，取組織活檢檢查，我院病理結(jié)果會(huì)診示：(食管中下段)NK/T細(xì)胞淋巴瘤。免疫組化：CD20(-/+)、CD3(+)、CD5(-/+)、CD2(+)、CD7(+)、CD56(+)、Gran-B(+)、EBER(+)。實(shí)驗(yàn)室檢查：EB病毒DNA 7.54×105(正常參考值<5×102)，血常規(guī)及肝、腎功能無(wú)明顯異常，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)、β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)正常，甘油三酯2.41 mmol·L-1(正常參考值<1.7 mmol·L-1)。CT檢查示：鼻咽部無(wú)明顯異常，食管下段管壁增厚(圖1)。骨髓穿刺無(wú)明顯異常。行改良SMILE方案(甲氨蝶呤2 g·m-2，d1；地塞米松40 mg，d2～4；異環(huán)磷酰胺1.5 g·m-2，d2～4；左旋門(mén)冬酰胺酶6 000 u·m-2，d3～9；依托泊苷100 mg·m-2，d2～4)化療6周期，化療后EB病毒DNA正常，評(píng)價(jià)療效為CR(圖1)。

CR半年后患者開(kāi)始持續(xù)高熱，伴肝功能異常、營(yíng)養(yǎng)不良等，EB病毒DNA 1.03×105，LDH、β2-MG升高，鐵蛋白>2 000，外周血可見(jiàn)異型淋巴細(xì)胞。查CT示：右肺下葉近胸膜旁軟組織結(jié)節(jié)，較前新發(fā)(圖1)。行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢病理示(2015年2月2日)：NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型。免疫組化：CD3(+)、CD43(+)、CD20(-)、CD79a(-)、CD56(+)、Gran-B(+)、Perforin(+)、TIA-1(+)、Ki-67(90%)、EBER(+)。查鼻咽部CT示：鼻咽后壁占位，考慮淋巴瘤，肝脾增大。考慮疾病復(fù)發(fā)，給予GDP方案(吉西他濱、順鉑、地塞米松)化療1周期，但體溫反復(fù)，考慮感染不能排除，同時(shí)給予抗感染治療，體溫短暫恢復(fù)正常。復(fù)查胸部CT示肺部結(jié)節(jié)明顯縮小。

10 d后再次出現(xiàn)持續(xù)高熱，體溫>39 ℃，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)119 u·L-1(正常參考值<40 u·L-1)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)477 u·L-1(正常參考值<40 u·L-1)，纖維蛋白原0.91 g·L-1(正常參考值2～4 g·L-1)，甘油三酯4.38 mmol·L-1(正常參考值<1.7 mmol·L-1)，鐵蛋白>2 000，白細(xì)胞8.1×109·L-1，血紅蛋白95 g·L-1，血小板45×109·L-1，降鈣素原19.16 ng·mL-1(0～0.046 ng·mL-1)，LDH 2 799 u·L-1(75～245 u·L-1)。骨髓穿刺檢查：易見(jiàn)吞噬細(xì)胞吞噬有核細(xì)胞、血小板現(xiàn)象(圖1)；骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞?？紤]NK/T細(xì)胞淋巴瘤侵犯骨髓。結(jié)合各項(xiàng)檢查嗜血細(xì)胞綜合征診斷明確，給予地塞米松+環(huán)孢素+依托泊苷方案治療，期間出現(xiàn)下消化道出血，對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)，患者及家屬要求回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，半個(gè)月后死亡。

圖1　原發(fā)食管NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)圖片

A：治療前食管病變；B：疾病復(fù)發(fā)后肺部病灶；C：6周期SMILE化療后PETCT示CR；D：疾病進(jìn)展后骨髓穿刺示嗜血現(xiàn)象

2討論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種發(fā)病率較低的非霍奇金淋巴瘤，多見(jiàn)于東南亞及拉丁美洲，歐洲及北美洲少見(jiàn)。在我國(guó)，結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤占淋巴瘤患者的5%～10%，其中原發(fā)于鼻腔的占81.2%，原發(fā)于咽、扁桃體、皮膚、肝、肺、胃腸道等部位的占約 18.8%。本例患者疾病原發(fā)于食管壁下段，原發(fā)于食管的NK/T細(xì)胞淋巴瘤較為罕見(jiàn)。

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病原因尚不清楚，可能與基因突變、染色體異常、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常及合并EB病毒感染有關(guān)[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，NK/T細(xì)胞淋巴瘤EBV陽(yáng)性率約90%以上，EB病毒潛伏感染的基因表達(dá)產(chǎn)物對(duì)淋巴瘤的發(fā)生起到促進(jìn)作用，外周血EB病毒高拷貝數(shù)相對(duì)預(yù)后較差。本例患者組織標(biāo)本EBER為陽(yáng)性，治療前外周血EB病毒DNA拷貝明顯升高，病情緩解期間恢復(fù)正常，疾病復(fù)發(fā)后再次升高，也提示了本病的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸與EB病毒感染的相關(guān)性。

原發(fā)食管的NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病初期可無(wú)明顯癥狀，或以哽噎、進(jìn)行性吞咽困難等消化道癥狀為首發(fā)癥狀，本例患者因上腹部不適、吞咽困難及腹脹等癥狀就診，若病變部位發(fā)生于食管上段，可出現(xiàn)咽喉部刺激癥狀，也有患者可能伴發(fā)熱、消瘦、乏力等B癥狀。

本病的臨床診斷主要依靠病理學(xué)檢查及免疫組化檢查。原發(fā)食管的NK/T細(xì)胞淋巴瘤多起源于黏膜下層，初期黏膜表面可光滑完整，診斷陽(yáng)性率不如胃腸道其它惡性腫瘤，因此內(nèi)鏡下需多點(diǎn)、深處取材，或手術(shù)切除標(biāo)本，以利于診斷。原發(fā)食管的淋巴瘤多表現(xiàn)為瘤細(xì)胞的多形性，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及組織壞死、血管侵犯，無(wú)明顯特異性，需免疫組化檢查明確病理類(lèi)型。研究[3]發(fā)現(xiàn)，食管NK/T細(xì)胞淋巴瘤瘤細(xì)胞多來(lái)源于NK細(xì)胞，多陽(yáng)性表達(dá)CD56、CD3ε和部分T細(xì)胞標(biāo)志物CD7、CD43、CD2，不表達(dá)CD4、CD8、CD5。同時(shí)多陽(yáng)性表達(dá)Gran-B、TIA-1。本例患者免疫組化表型與上述完全符合，食管部位的NK/T細(xì)胞淋巴瘤診斷明確。

本病呈高度侵襲性，進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期患者，多采用放療及放化療結(jié)合的治療方案，Ⅲ～Ⅳ期患者多給予全身化療，含門(mén)冬酰胺酶的治療方案優(yōu)于CHOP、EPOCH等常規(guī)治療方案。Yamaguchi等[4]采用SMILE方案治療晚期NK/T細(xì)胞淋巴瘤取得了較好療效，但SMILE方案化療毒副反應(yīng)較重，可出現(xiàn)嚴(yán)重的白細(xì)胞減少及感染。Zhou等[5]應(yīng)用DDGP(吉西他濱、順鉑、地塞米松、培門(mén)冬酶)方案治療17例復(fù)發(fā)難治的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，總緩解率88.2%，CR率52.9%，提示DDGP方案是該病的有效治療方案。本例患者行改良SMILE方案化療6周期，療效顯著，但化療期間出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制及低纖維蛋白原血癥。另外，自體造血干細(xì)胞移植為NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療提供了新的方法。

本病的預(yù)后較差，影響預(yù)后的因素復(fù)雜，其中老年患者、伴隨B癥狀、體力狀況較差、LDH升高、臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、EB病毒感染、Ki-67高表達(dá)等均是影響預(yù)后的不良因素，合并嗜血細(xì)胞綜合征后死亡率更高，生存期僅為1～2個(gè)月。該例患者疾病復(fù)發(fā)后合并嗜血細(xì)胞綜合征，疾病進(jìn)展迅速，轉(zhuǎn)院治療后半個(gè)月內(nèi)死亡。

原發(fā)食管的NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率低，尚無(wú)大樣本的臨床觀察，現(xiàn)主要治療方法與其他結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤相同，尚需更多研究尋找有效的治療方案及評(píng)價(jià)預(yù)后的因素。

參考文獻(xiàn)：

[1]Li L, Zhang R, Chen Z, et al.Over-expressed Fas improves the apoptosis of malignant T-cells in vitro and vivo[J].Mol Biol Rep,2011,38(8):5371-5377.

[2]Suzuki R, Yamaguchi M, Izutsu K, et al.Prospective measurement of Epstein-Barr virus-DNA in plasma and peripheral blood mononuclear cells of extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type[J].Blood,2011,118(23):6018-6022.

[3]鐘博南,張曉華,李敏,等.NK/T細(xì)胞淋巴瘤的病理組織學(xué)、免疫表型及基因研究[J].中華血液學(xué)雜志,2003,24(10):505-509.

[4]Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS, et al.Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage Ⅳ, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study[J].J Clin Oncol,2011,29(33):4410-4416.

[5]Zhou Z, Li X, Chen C, et al.Effectiveness of gemcitabine, pegaspargase, cisplatin, and dexamethasone (DDGP) combination chemotherapy in the treatment of relapsed/refractory extranodal NK/T cell lymphoma: a retrospective study of 17 patients[J].Ann Hematol,2014,93(11):1889-1894.

作者簡(jiǎn)介：曹婧語(yǔ)(1991-)，女，碩士，主要從事淋巴瘤的臨床診療及基礎(chǔ)研究。E-mail：xinyuan578@163.com 通信作者：張蕾(1968-)，女，主任醫(yī)師，主要從事淋巴瘤的臨床診療及基礎(chǔ)研究。E-mail：zl2909@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.03.028

[中圖分類(lèi)號(hào)]R733.1;R735.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]D

[文章編號(hào)]1673-5412(2016)03-0272-02

(收稿日期：2016-01-12)