毛宇敏　劉　琦(通訊作者)　王穗暖　屈洪濤　董　博

1)江蘇常州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科　常州　213003　　2)山東濰坊市人民醫(yī)院腦科醫(yī)院神經(jīng)外科　濰坊　261000

高級(jí)別腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后生存期限影響因素分析

毛宇敏1)劉琦2)(通訊作者)王穗暖1)屈洪濤1)董博1)

1)江蘇常州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科常州2130032)山東濰坊市人民醫(yī)院腦科醫(yī)院神經(jīng)外科濰坊261000

【摘要】目的分析高級(jí)別腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后生存期限的影響因素。方法選擇2008-01—2012-12手術(shù)治療的Ⅲ、Ⅳ級(jí)腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤256例，進(jìn)行定期隨訪，統(tǒng)計(jì)術(shù)后24個(gè)月生存率，并分析其影響因素。結(jié)果Ⅲ、Ⅳ級(jí)腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者術(shù)后24個(gè)月生存率為46.09%(118/256)，小腦、直徑>5 cm、Ⅳ級(jí)、KPS評(píng)分<70、Ki67指數(shù)陽(yáng)性、術(shù)后規(guī)范放療腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后>24個(gè)月生存率明顯低于大腦、直徑≤5 cm、Ⅲ級(jí)、KPS評(píng)分<70、Ki67指數(shù)陰性、術(shù)后不規(guī)范放療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腫瘤部位、腫瘤大小、病理分級(jí)、KPS評(píng)分、Ki67指數(shù)、術(shù)后輔助放療是腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后生存期限獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=0.529、1.048、0.179、1.798、0.886、1.046，P<0.05)。結(jié)論高級(jí)別腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后24個(gè)月生存率較低，發(fā)病部位、腫瘤大小、病理分級(jí)、KPS評(píng)分、Ki67指數(shù)、術(shù)后輔助放療是其生存期限的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】高級(jí)別腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤；生存期限；影響因素

國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界將Ⅲ與Ⅳ級(jí)腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤稱為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤(high grade glioma，HGG)，具有惡性程度高、術(shù)后生存期限短的臨床特點(diǎn)[1]。目前手術(shù)切除并術(shù)后輔助放化療是常規(guī)治療方法，長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐證明，其術(shù)后復(fù)發(fā)及生存期限受多種因素影響，個(gè)體差異較大。筆者收集高級(jí)別腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后患者臨床資料，對(duì)其生存期限影響因素進(jìn)行分析，以期為臨床制定個(gè)體化干預(yù)措施，提高生存期限提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選擇常州市第一人民醫(yī)院及山東省濰坊市人民醫(yī)院腦科醫(yī)院2008-01—2012-12接受手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的的高級(jí)別腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者256例，男149例，女107例，年齡37～72(50.45±15.75)歲；Ⅲ級(jí)129例，Ⅳ級(jí)127例；小腦69例，大腦187例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)MRI/CT增強(qiáng)掃描符合Ⅲ、Ⅳ級(jí)腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤，并排除轉(zhuǎn)移者；(2)均給予根治性全切術(shù)；(3)既往健康，排除合并其他惡性腫瘤及心、肝、腎功能不全者；(4)術(shù)后隨訪規(guī)范；(5)臨床資料完整。

1.2治療方法依據(jù)患者術(shù)前CT/MRI檢查確定手術(shù)切除范圍，功能區(qū)膠質(zhì)瘤盡可能保護(hù)神經(jīng)功能完整性，術(shù)后2～7 d給予替莫唑胺(TMZ)化療，150 mg/m2，1次/d，術(shù)后21～33 d開始給予TMZ聯(lián)合全程放療，TMZ 75 mg/m2，1次/d，直線加速器規(guī)范放療，劑量2 Gy/次，共30次，總劑量 60 Gy；3個(gè)月后給予5周期TMZ輔助化療，150 mg/m2，1次/d。放化療期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者，停止放化療，或重新制定放化療方案。

1.3研究方法術(shù)后每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行1次門診或電話隨訪，截止至2014-12，隨訪時(shí)間均>24個(gè)月，統(tǒng)計(jì)生存時(shí)限>24個(gè)月生存率，比較不同性別、年齡、腫瘤部位、直徑大小、病理分級(jí)、術(shù)前KPS評(píng)分、Ki67指數(shù)、術(shù)前有無癲癇、術(shù)后輔助化療、術(shù)后輔助放療情況，分析各復(fù)發(fā)模式獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)因素分析采用多因素Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后>24個(gè)月生存率單因素分析Ⅲ、Ⅳ級(jí)腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者術(shù)后24個(gè)月生存率為46.09%(118/256)，小腦、直徑>5 cm、Ⅳ級(jí)、KPS評(píng)分<70、Ki67指數(shù)陽(yáng)性、術(shù)后規(guī)范放療腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后>24個(gè)月生存率明顯低于大腦、直徑≤5 cm、Ⅲ級(jí)、KPS評(píng)分<70、Ki67指數(shù)陰性、術(shù)后不規(guī)范放療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　術(shù)后>24個(gè)月生存率單因素分析

2.2腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后生存期限影響因素多因素分析腫瘤部位、腫瘤大小、病理分級(jí)、KPS評(píng)分、Ki67指數(shù)、術(shù)后輔助放療是腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后生存期限獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2　術(shù)后生存期限影響因素多因素分析

3討論

腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種起源于神經(jīng)外胚葉膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是顱內(nèi)常見腫瘤之一，其年發(fā)病率約5/10萬[2]，按照WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，其中臨床將Ⅲ、Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤稱為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，即惡性膠質(zhì)瘤，其早期復(fù)發(fā)性、病死率較高，中位生存期<18個(gè)月，對(duì)人類的健康構(gòu)成極大威脅[3-4]。目前臨床治療該類腫瘤最常用的治療方案是手術(shù)切除，術(shù)后輔助放化療。近年來，隨著抗腫瘤藥物及手術(shù)切除技術(shù)的不斷進(jìn)步，其生存期限有所延長(zhǎng)，但50%以上患者生存期限仍低于24個(gè)月[5]。本研究發(fā)現(xiàn)高級(jí)別腦內(nèi)膠質(zhì)瘤24個(gè)月生存率僅46.09%(118/256)，因此探討高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后生存期限影響因素具有重要的臨床價(jià)值。

程毅飛等[6]對(duì)119例神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥50歲、高級(jí)別膠質(zhì)瘤、KPS 評(píng)分<70及Ki-67高表達(dá)的患者預(yù)后較差。趙曉軍等[7]研究發(fā)現(xiàn)，年齡、病理分級(jí)、KPS評(píng)分、腫瘤切除程度是影響腦內(nèi)膠質(zhì)瘤患者預(yù)后生存質(zhì)量及時(shí)限的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，小腦、直徑>5 cm、Ⅳ級(jí)、KPS評(píng)分<70、Ki67指數(shù)陽(yáng)性、術(shù)后規(guī)范放療腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后>24個(gè)月生存率明顯低于大腦、直徑≤5 cm、Ⅲ級(jí)、KPS評(píng)分<70、Ki67指數(shù)陰性、術(shù)后不規(guī)范放療者，多因素回歸分析證實(shí)，腫瘤部位、腫瘤大小、病理分級(jí)、KPS評(píng)分、Ki67指數(shù)、術(shù)后輔助放療是腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后生存期限獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但性別、年齡、術(shù)前是否合并癲癇與其生存時(shí)限無相關(guān)性，與文獻(xiàn)[6-7]在年齡方面存在差別，考慮與選擇的觀察對(duì)象有關(guān)，其他因素基本趨于一致。

分析其影響因素，小腦是膠質(zhì)瘤高發(fā)部位，通常惡性程度較高，臨床癥狀相對(duì)顯著，由于小腦位于幕下，本身體積較小，可提供的術(shù)野相對(duì)狹小，同時(shí)受功能區(qū)保留的影響，根治性切除往往受到一定限制，同時(shí)，放療定位相對(duì)困難，其效果受影響較大，均對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)及縮短生存有一定促進(jìn)作用[8]。國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)，腦內(nèi)惡性腫瘤體積越大，對(duì)周圍浸潤(rùn)越顯著，手術(shù)完全切除越困難，且術(shù)后并發(fā)癥明顯增高，導(dǎo)致偏癱、功能障礙的幾率明顯增高，預(yù)后效果多欠佳[9-10]。膠質(zhì)瘤病理級(jí)別是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的影響膠質(zhì)瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與其切除難度大、合并腦內(nèi)轉(zhuǎn)移及術(shù)后易復(fù)發(fā)等因素有關(guān)[11]。KPS評(píng)分是目前臨床對(duì)腦內(nèi)腫瘤患者術(shù)前功能狀態(tài)的常用評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，KPS評(píng)分高，說明腫瘤生長(zhǎng)尚未對(duì)患者造成較大功能損害，術(shù)后可迅速緩解癥狀，改善生存質(zhì)量，相應(yīng)生存期限較長(zhǎng)，如KPS評(píng)分低，通常癥狀較重，腫瘤范圍較大，往往位于功能區(qū)，手術(shù)效果較差，預(yù)后多不佳[12]。Ki-67表達(dá)是用于判斷細(xì)胞增殖活性指數(shù)的客觀指標(biāo)，Ki-67與腫瘤細(xì)胞增殖活性、腫瘤分化程度、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，對(duì)預(yù)測(cè)腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞瘤預(yù)后有一定價(jià)值，Ki-67表達(dá)陽(yáng)性患者術(shù)后效果通常較差[4，13]。由于受血腦屏障影響，化療對(duì)腦腫瘤效果相對(duì)較差。因此，術(shù)后輔助放療是腦內(nèi)膠質(zhì)瘤的常用輔助治療方法之一，長(zhǎng)期臨床觀察證實(shí)膠質(zhì)瘤術(shù)后規(guī)范放療可有效抑制瘤細(xì)胞增殖，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，增長(zhǎng)生存時(shí)限[14]，術(shù)后未接受規(guī)范放療的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及生存期限均受明顯影響。

4參考文獻(xiàn)

[1]Jackson M，Bydder S，Maujean E.Radiotherapy in the management of high-grade gliomas diagnosed in Western Australia：A patterns of care study[J].J Med Imaging Radiat Oncol，2012，56(1)：109-115.

[2]古麗娜爾·吐爾地，朱成斌.高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后不同放化療時(shí)序及程序?qū)o進(jìn)展生存期的影響[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(17)：16-17.

[3]Wakabayashi T，Natsume A，F(xiàn)ujii M.Chemotherapy for malignant gliomas：an update [J].Gan To Kagaku Ryoho，2013，40(10)：1 283-1 287.

[4]Mikheev AM，Ramakrishna R，Stoll EA，et al.Increased age of transformed mouse neural progenitor stem cells recapitulates agedependent clinical features of human glioma malignancy [J].Aging Cell，2012，11(6)：1 027-1 035.

[5]Wakabayashi T，Natsume A，F(xiàn)ujii M.Chemotherapy for malignant gliomas：an update[J].Gan To Kagaku Ryoho，2013，40(10)：1 283-1 287.

[6]程毅飛.神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后預(yù)后的相關(guān)因素分析[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2014.

[7]趙曉軍.58例腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后生存分析[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2014.

[8]Ding D，Wei S，Song Y，et al.Osthole exhibits anti-cancer property in rat glioma cells through inhibiting PI3K/Akt and MAPK signaling pathways[J].Cell Physiol Biochem，2013，32(6)：1 751-1 760.

[9]Liu SY，Mei WZ，Lin ZX.Pre-operative peritumoral edema and survival rate in glioblastoma multiforme [J].Onkologie，2013，36(11)：679-684.

[10]王洪林，陳劍，朱虹，等.尼妥珠單抗聯(lián)合術(shù)后同步放化療治療術(shù)后殘留腦膠質(zhì)瘤的初步研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7(6)：689-692.

[11]程毅飛，張曉東，萬強(qiáng)，等.影響神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后生存的相關(guān)因素分析[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，8(49)：1 171-1 173.

[12]翟小明，王建平，張軍寧，等.成人腦惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后兩種同步放化療方案的療效比較[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32(2)：255-257.

[13]楊李軒，張弩，夏之柏.影響惡性膠質(zhì)瘤生存預(yù)后的臨床因素分析[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11(8)：784-787.

[14]Hirst TC，Vesterinen HM，Sena ES，et al.Systematic review and meta-analysis of temozolomide in animal models of glioma：was clinical efficacy predicted [J].Br J Cancer，2013，108(1)：64-71.

(收稿 2015-05-23)

Analysis of the influence factors for postoperative survival period of high grade brain glioma

MaoYumin*，LiuQi，WangSuinuan，QuHongtao，DongBo

*DepartmentofNeurosurgery，ChangzhouFirstPeople’sHospital，Changzhou213003，China

【Abstract】Objective To analyze the high grade brain glioma influence factors postoperative survival period.Methods Totally 256 cases of Ⅲ，Ⅳ grade brain glioma treated by operation who were followed up regularly from January 2008 to December 2012 were selected，the survival rates of postoperative 24 months were counted，and the influence factors were analyzed.Results The survival rate was 46.09%(118/256)of the Ⅲ，Ⅳ grade brain glioma patients postoperative 24-month，the brain glioma postoperative survival rate was significantly lower whose cerebellar diameter>5 cm，grade Ⅳ，KPS score<70，Ki67 index was positive and postoperative radiotherapy was standardized than that of the brain，the diameter ≤5 cm，Ⅲ grade，KPS score<70，Ki67 index was negative，and postoperative radiotherapy was not standardized，so the difference was statistically significant(P<0.05).The tumor location，tumor size，pathological grade，KPS score，Ki67 index，postoperative adjuvant radiotherapy were independent risk factors(OR=0.529，1.048，0.179，1.798，0.886，1.046，P<0.05)for survival period of brain glioma postoperative.Conclusion The survival rate is lower in high grade brain glioma patients postoperative 24-month，and the tumor size，pathological grade，KPS score，Ki67 index，postoperative adjuvant radiotherapy are independent risk factors of survival period.

【Key words】High grade brain glioma；Survival period；Influence factors

【中圖分類號(hào)】R739.41

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)11-0019-03