李蓉　翁炳煥　 董旻岳

(1.浙江大學國際醫(yī)院，浙江 杭州　310004；2.浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院，浙江 杭州　310006)

常見染色體多態(tài)性及其臨床意義的探討

李蓉1翁炳煥2董旻岳2

(1.浙江大學國際醫(yī)院，浙江 杭州310004；2.浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院，浙江 杭州310006)

【摘要】染色體多態(tài)是指染色體結構或帶型強度的微小變異,常涉及遺傳上相對不活躍、含高度重復DNA結構的異染色質區(qū)。傳統(tǒng)觀點認為,染色體多態(tài)現(xiàn)象屬于正常變異,不引起表型異常,因而不具有臨床病理意義。但近幾年研究表明，染色體多態(tài)性與流產、死胎、胎停育、生育畸形兒、無精、不孕不育等臨床表現(xiàn)有一定關聯(lián)。本文將近年內觀察到的染色體多態(tài)性及其臨床表現(xiàn)資料總結，對國內外關于這一問題的研究成果進行了系統(tǒng)梳理，以探討染色體多態(tài)的臨床意義，結果提示染色體多態(tài)性在一定內外環(huán)境影響下,可產生一定臨床病理表現(xiàn)。

【關鍵詞】核型分析； 染色體多態(tài)性； 臨床表現(xiàn)

染色體的多態(tài)性主要表現(xiàn)為包括結構、帶紋寬窄和著色強度等差異的結構異染色質變異[1]，從分子水平上看，結構異染色質所含DNA主要是"非編碼"的高度重復序列，不含有結構基因，沒有轉錄活性，無特殊功用，所以也無表型效應[2]。但隨著檢測技術的更新和對非編碼基因研究的深入，越來越多的學者認識到染色體多態(tài)性的多態(tài)部分很可能在細胞分裂中其多態(tài)部分會造成同源染色體配對困難，使染色體不分離，從而形成染色體異常的配子或合子，導致胚胎發(fā)生染色體非整倍性變異或減數(shù)分裂中異常配子的產生，最終引發(fā)流產、不育不孕、死胎及其他癥狀的臨床效應[3-5]。隨著我國對生殖健康和人口素質的日益重視以及細胞遺傳學診斷在產前診斷中的廣泛應用，其染色體多態(tài)性的臨床效應已頗受關注[4]，本文根據近年來的文獻報道，將常見染色體多態(tài)性及其臨床意義綜述如下。

19號染色體臂間倒位

9號染色體臂間倒位一般屬于多態(tài)性變化，是指染色體的長臂和短臂各發(fā)生一次斷裂，斷片倒轉180度后重接。根據以往報道，這種結構變化沒有遺傳物質的丟失，因此具有臂間倒位染色體的個體一般不具有表型效應。近年研究表明，部分習慣性流產、死胎、畸胎等不良妊娠史夫婦的9號染色體臂間倒位頻率最高。臂間倒位的染色體著絲粒在倒位環(huán)里，當環(huán)內發(fā)生交換后可以形成平衡和不平衡性的細胞。由于有不同程度的缺失和重復，破壞了基因的平衡，可引起胚胎死亡，造成流產或出生畸形兒。目前，世界上已報道的臂間倒位有24種[6]，其中9號染色體臂間倒位是人群中較多見的染色體異常，在人群中的發(fā)生率高達1.00%[7]，因此，一般認為9號染色體的臂間倒位是一種多態(tài)現(xiàn)象。對于inv(9)在不良產史中的臨床表現(xiàn)一直以來就備受爭議，部分學者認為inv(9)與流產、死胎等癥狀無關[8]，大部分學者則認為inv(9)與生殖異常有一定的關聯(lián)[9]，還有學者發(fā)現(xiàn)在習慣性流產夫婦中inv(9)發(fā)生率比正常人群高出2倍[10]。在陳朝暉等[11]報道中，776對有習慣性流產史的夫婦中，發(fā)現(xiàn)有23對習慣性流產史的夫婦有inv(9)，報道中表述在本組的有習慣性流產史的患者中inv(9)的發(fā)生率為2.91%，相對較高，提示我們inv(9)與習慣性流產有關的概率較大，這提示我們，當患者發(fā)生9號染色體臂間倒位這一多態(tài)性變化時，雖然外表正常，但因發(fā)生倒位后，其結構上發(fā)生了染色體的重排，在形成生殖細胞的減數(shù)分裂過程中，根據配子形成中同源染色體節(jié)段相互配對的規(guī)律，它將形成特有的倒位圈，并且，經過在倒位圈內的奇數(shù)交換，可形成4種不同的配子，一種為正常染色體，一種為倒位的染色體，另兩種由于倒位片段和另一正常染色體的相應片段發(fā)生互換，而可形成兩種均帶有部分重復及部分缺失的重組染色體，與正常配子受精后，造成遺傳物質的不平衡，出現(xiàn)缺失或重復而造成流產、不孕或娩出畸形兒，引起不良生育史，使胎兒丟失(表1)。根據相關文獻報道[12]，共檢出9號臂間倒位12例，臨床表現(xiàn)均有流產、胎停育等不良產史。Amiel等[13]利用染色體探針分析inv(9)號男子的精子時發(fā)現(xiàn)，該精細胞的二倍體概率明顯高于CHR完全正常的男性對照組，而二倍體的精細胞一旦受精會形成三倍體胚胎致流產，他推論可能是精細胞形成過程中第一次減數(shù)分裂時不分離所致。隨著這一問題的不斷探討和大量文獻的報道，再次證明了inv(9)與生殖異常有一定的關聯(lián)。

2Y染色體多態(tài)性

人類Y染色體是最小的近端著絲粒染色體，長約50～60Mb，由長臂(Yq)和短臂(Yp)組成，分為兩個區(qū)域:擬常染質區(qū)和Y特異區(qū)。擬常染區(qū)位于Y染色體兩端，它與性染色體減數(shù)分裂有關；Y特異區(qū)占染色體的大部分，這一區(qū)域的DNA稱為Y-DNA，特異區(qū)DNA序列的改變構成人類Y染色體DNA的多態(tài)性，而此區(qū)包括了許多重要與性別決定及精子發(fā)生有關的基因特異區(qū)，它占Y染色體的大部分，Y-DNA序列的重復復制、缺失、易位或螺旋化程度的改變均可引起長度的變異而發(fā)生形態(tài)學變化[14，15]。研究認為，Y染色體長度變化及臂間倒位不是無臨床意義的染色體多態(tài)性，而是可以引起不同的臨床遺傳學效應，它與自然流產、發(fā)育異常及智力低下和精子發(fā)生等都有一定的關系(表1)。Y染色體以半合子形式存在，為父系遺傳。因為Y染色體上有與男性性別決定密切相關的基因存在，所以當Y染色體發(fā)生數(shù)目異?；蚪Y構改變時，則會引起男性性發(fā)育異常或生殖異常等遺傳效應。對于Y染色體的多態(tài)性變化，常見的多態(tài)性包括大Y、小Y及Y染色體臂間倒位。

2.1大Y一般以18號為標準，Y染色體大于或等于18號者稱為大Y。其本質是Yq異染色質DNA過多的重復所產生的Y染色體長臂染色質過長現(xiàn)象，它可能干擾了位于相鄰常染色質區(qū)與精子生成和發(fā)育有關基因的功能正常發(fā)揮從而導致生精障礙。Y染色體中DNA過多的重復在某些方面可導致有絲分裂發(fā)生錯誤或使基因調節(jié)，細胞分化紊亂，從而導致胎兒發(fā)育異?；蛱毫鳟a。因此，具有正常表型的大Y個體，有可能導致流產，死胎及畸形兒的出生。在文獻報道中[16]，大Y染色體患者中出現(xiàn)生精異常(包括少精、無精)、外生殖器發(fā)育不良、其妻習慣性流產、胎停育、有其他不良孕產史(包括出生缺陷、死胎、早產等)。Patricia等[17]認為Y染色體長臂DNA序列的重復復制會影響其有關精子分化和發(fā)育的基因正常表達，造成精子受精障礙或影響精子受精能力而導致流產頻率增高。報道認為[18]，大Y染色體攜帶者生成異常精子的原因可能是:Y染色體長臂遠端的異染色質主要是串聯(lián)重復序列DYZ(指人類Y染色體上特異性的重復序列)，該區(qū)DNA序列的重復容易破壞基因之間的平衡產生劑量效應，造成有絲分裂錯誤，使基因調節(jié)及細胞分化的過程紊亂，從而直接影響男性生殖細胞的形成；也可能是重復的DNA序列影響精子分化和發(fā)育相關基因的都得到了表達，造成受精障礙或者受精異常；還有可能是重復的DNA干擾基因調控，影響受精卵的分裂分化，從而干擾發(fā)育相關基因的正常表達，影響受精后的胚胎發(fā)育，致使配偶產生不良妊娠。為了研究理論得到臨床實踐的進一步證實，本文整理了如下文獻對這一問題展開探討。雖然有些學者分析大Y染色體是一種正常的染色體變異，在沈婉英等[19]報道，大Y在男性中發(fā)生率為11.8%，大Y與流產、不良妊娠史可能無關，本身無臨床意義。但越來越多地研究發(fā)現(xiàn)大Y染色體與流產頻率的增加有關。李建華等[20]在160例大Y病例中發(fā)現(xiàn)96例其妻子發(fā)生自然流產、胎停育；黃海燕等[16]從117例大Y中有60.7%的妻子有過胎兒丟失情況；亦有研究報道大Y發(fā)生率在少、弱精子患者中可達26.67%～41.67%、無精子癥患者達15.31%～36.4%[21]；韓維田等[22]認為Y染色體高度重復可造成精子生成障礙或影響精子受精能力，而引起不育或流產；石化金[23]認為Y染色體重復的DNA可能產生劑量效應，在某些方面與有絲分裂發(fā)生錯誤有關或影響基因調節(jié)及細胞分化，從而導致不良妊娠。

2.2小Y一般以21號為標準，Y染色體小于或等于21號者稱為小Y。有人認為小Y的生成是由于Y異染色質部分或完全丟失，或者存在染色體分析未能辨清的微小缺失，導致常染色質排列松散，結果造成其基因功能喪失和精子生成異常；有學者[24]推測Y染色體長臂遠側存在一組控制精子發(fā)育的基因，若發(fā)生缺失，將導致無精或少精。還有研究[25]認為是因Y染色質排列過度緊密而影響其基因功能的正常發(fā)揮。程烽等[26]報道了5例小Y染色體者無精或精子異常引起的不育。黃海燕[16]研究了57例小Y染色體者發(fā)現(xiàn)配偶不良生育史35例，生精異常14例，另有8例外生殖器發(fā)育不良；30例小Y病例中，14例與流產(包括自然流產、胎停育、胎死宮內等)相關，5例其妻不良孕產史(包括胎兒先心病1例、多囊腎1例、腦癱兒2例、葡萄胎1例)，3例性腺發(fā)育不良、1例隱睪，無精子癥3例，智力低下4例。由此可見，小Y與異常生殖有一定的關聯(lián)性。推測小Y染色體可能是其中的DNA序列排列過分緊密從而影響其基因發(fā)揮功能，或者小Y染色體本身存在著形態(tài)學很難判斷的微小缺失。有文獻對96例大Y染色體組和115例小Y染色體組的異常和正常精子分布作了比較，發(fā)現(xiàn)小Y染色體組中異常精子的發(fā)生率明顯高于大Y染色體組，其精子密度也明顯降低(P<0.05)[16]。這說明小Y染色體發(fā)生基因缺失的可能性明顯高于大Y染色體，所以引起明顯的臨床效應。小Y染色體與各種生殖異常也有一定的關聯(lián)，但是否因為小Y染色體本身存在著形態(tài)學很難判斷的微小缺失而導致生殖異常，尚無足夠的證據；同時關于小Y染色體臨床意義也缺乏大量的病例樣本，所以需要做進一步的探討和研究。

2.3Y染色體臂間倒位臂間倒位是指染色體的長臂和短臂各發(fā)生一次斷裂，斷片倒轉180度后重接。以往報道，這種結構變化沒有遺傳物質的丟失，因此具有臂間倒位染色體的個體一般不具有表型效應。對于常染色體倒位患者來說，配子在減數(shù)分裂過程中形成臂間倒位的染色體著絲粒在倒位環(huán)里，通過交叉互換產生4種配子，當環(huán)內發(fā)生交換后可以形成平衡和不平衡性的兩種細胞，由于有不同程度的缺失和重復，破壞了基因的平衡，可引起胚胎死亡造成流產或出生畸形兒。然而，王麗娟等[27]認為Y染色體與X染色體在配對時，只在同源基因片段產生配對交換，不形成類似常染色體倒位時產生的倒位環(huán)，其配子的形成機制與常染色體倒體不同，不能用減數(shù)分裂理論來分析，許多文獻在研究inv(Y)的遺傳效應時均是以臨床表征為主因素進行研究，并沒有從其細胞(生殖細胞)及分子(生殖細胞染色體、基因)水平上進行分析，而影響研究對象臨床表征的因素很多，有時難以得到客觀的結論；此外，引起inv(Y)的斷裂位點很多，不同斷裂位點引起的inv(Y)類型不同，其遺傳效應可能也會有所不同。對此，王麗娟等在文獻中報道44例inv(Y)患者主要表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)性不育、配偶有自然流產史、精液異常等，未見其他異常臨床表征。其中有6例配偶有自然流產史，16例患者精液表現(xiàn)為不同程度的異常；文中44例inv(Y)患者中有6例配偶有自然流產史，流產發(fā)生率為13.6%，與正常人群發(fā)生率無明顯差異(χ2檢驗，P>0.05)；從本文的統(tǒng)計結果來看，inv(Y)攜帶組與對照組的臨床妊娠率結局無明顯差異，未見有死嬰或畸形缺陷兒出生。Tomomasa等[28]曾研究一例inv(Y)攜帶者精液中X精子與Y精子的比例發(fā)現(xiàn)與正常人是一致的；羅玉琴等[29]曾用三色熒光原位雜交(FISH)的方法對5例inv(Y)攜帶者的精子單倍體染色體作過研究，結果發(fā)現(xiàn)患者精子中有遺傳缺失配子比例較正常對照組并沒增加。以上報道均未能在inv(Y)患者的生殖細胞染色體上找到inv(Y)導致流產、不育的證據。關于inv(Y)的臨床效應，因斷裂位點不同，涉及的功能基因不同，有的可能會損傷到某些基因的功能，造成某些臨床表征或遺傳效應，可能與男性生精功能異常、性分化異常、流產、死胎、不育等有關；反之則無任何病理表現(xiàn)，則認為inv(Y)是一種染色體結構的異態(tài)性，本身不具有病理學意義。

3隨體延長(S+)或短臂延長(p+)

指位于染色體末端的、圓形或圓柱形的染色體片段的延長(有些文獻還有PS+/pstk+形式，其中S+代表隨體延長、p+代表形似短臂一樣延長，意即比S+染色更深、增加更多)。染色體運動和分離的分子機制研究表明[30]染色體主縊痕區(qū)(富含重復堿基序列的異染色質區(qū))的著絲粒-動粒復合體(CKC)是細胞分裂中紡綞絲微管的著力點，是染色體運動和均等分離的結構和功能基礎。這一結構與其隨體區(qū)相鄰，兩者靠得很近，隨體變異可能增加端著絲粒染色體的不分離，從而導致胚胎發(fā)生染色體非整倍性變異或減數(shù)分裂中異常配子產生的可能性，引發(fā)自流或死胎等。人類D組(13、14、15)和G組(21、22)染色體是近端著絲粒染色體，其短臂是個高度可變區(qū)，以延長多見，D/G組染色體延長的短臂來源復雜，包括SC增長、隨體增大或雙隨體，在G顯帶和C顯帶標本都表現(xiàn)為均勻的染色區(qū)。有研究[31]表明人類D、G組染色體短臂目前只發(fā)現(xiàn)有rRNA的基因家族，rRNA基因(rDNA)在人體細胞中含有300多個拷貝，在同一個體的不同組織細胞或同一細胞的不同代謝時期，其rDNA表達水平不一致，即rRNA含量不一，故rDNA拷貝數(shù)的部分增減對細胞功能不會造成明顯的影響，即D、G組染色體多態(tài)對細胞代謝等功能不會造成影響。隨著臨床實踐和對D、G組染色體多態(tài)引起早期胚胎發(fā)育障礙這一問題的研究討論，正如文獻報道中表明染色體多態(tài)可引起早期胚胎的發(fā)育異常，從D、G組染色體多態(tài)分析得知，D、G組染色體多態(tài)不會對細胞的代謝造成明顯的影響，而且早期胚胎發(fā)育中代謝也不是主要影響因素，早期胚胎發(fā)育障礙的主要因素是細胞的分裂分化，故染色體多態(tài)引起早期胚胎發(fā)育障礙的機制可能就是細胞分裂問題[32]。染色體多態(tài)給細胞分裂帶來的直接影響可能是在細胞分裂的同源染色體配對時，染色體多態(tài)部分造成同源染色體配對的困難，從而影響細胞分裂而導致胚胎發(fā)育障礙，致使流產、胚胎死亡或子女染色體異常。那么，D/G組染色體導致生殖異常的主要因素可能是影響了配子的形成及細胞的分裂分化，D/G組染色體短臂延長可能造成HC配對困難[33]，形成了染色體異常的配子或合子，最終導致生殖異常；D/C組染色體短臂延長可能使染色體NOR銀染色質覆蓋CKC結構，對防錘絲微管與CKC結構之間的聯(lián)系產生阻礙作用，其結果必將影響染色體的正常分離，導致不良孕產的發(fā)生，有學者認為Gp+可能增加性染色體減數(shù)分裂時不分裂的機會；這些多余的重復基因還可能破壞基因之間平衡，造成有絲分裂錯誤，干擾胚胎發(fā)育；此外由于DNA過多的重復，可能影響基因的調節(jié)和細胞分化，導致不同的臨床效應。石玉平等[34]發(fā)現(xiàn)一自然流產家系中先證者母女15號染色體短臂都有增長(15p+)。應用7.3kb的rRNA基因探針對15p+染色體進行原位雜交，證實p+部分系NOR rRNA高度重復的結果。肖曉素等[35]檢出33例D、G組短臂增長患者，均表現(xiàn)出自然流產和不孕，文中認為由于D、G組染色體短臂增長部分的rRNA高度重復，使染色體不分離，形成了染色體異常的配子或合子，最終導致流產、不孕或生育畸形兒。以上種種研究及大量文獻報道表明，隨體變異延長(S+)或短臂延長(p+)等染色體多態(tài)給細胞分裂帶來的直接影響，很可能是在細胞分裂中同源染色體配對時，染色體多態(tài)部分造成同源染色體配對的困難，可能使染色體不分離，形成了染色體異常的配子或合子，從而導致胚胎發(fā)生染色體非整倍性變異或減數(shù)分裂中異常配子產生的可能性，引發(fā)自然流產或死胎等(表1)。

4次縊痕延長(qh+)

次縊痕指染色體上的一個縊縮部位，由于此處部分的DNA松懈，形成核仁組織區(qū)，它的數(shù)量、位置和大小是某些染色體的重要形態(tài)特征。研究[36]表明，染色體次縊痕區(qū)的著絲?！獎恿秃象w(CKC)是細胞分裂中紡錘絲微管的著力點，是染色體運動和均等分離的結構和功能基礎。在人類染色體中，1、9、16號次縊痕異染色質區(qū)是易發(fā)生自發(fā)和誘發(fā)斷裂的部位，它的增加或減少也可能影響到著絲?！獎恿秃象w(CKC)，減數(shù)分裂時引起染色體的不分離導致染色體異常，而引起一系列臨床效應。次縊痕[37]主要存在于1、9、16號染色體長臂的異染色質區(qū)，主要由高度重復的DNA序列組成，是易發(fā)生自發(fā)和誘發(fā)斷裂的部位，次縊痕增加或減少是高度重復的DNA序列增加或減少所致。有學者[38]認為，次縊痕增加或減少不會引起表型效應，與不良生育史無關；也有學者[39]認為，高度重復的DNA序列增減將產生的不平衡配子無法受精而死亡，或形成非整倍體胚胎而造成男性不育、流產死胎等。隨著對這一問題的進一步研究，越來越多的學者偏向于第二種觀點。1、9、16號染色體的次縊痕位于染色體的結構異染色質區(qū)，它的增加或減少可能會影響細胞分裂，造成同源染色體配對困難，還可能影響到著絲粒-動粒復合(CKC)，引起減數(shù)分裂時染色體不分離，產生不平衡配子而導致異常孕產，或不平衡配子不能受精而死亡，造成不孕不育；另外，過多重復的DNA可能導致胚胎早期細胞分化時基因調節(jié)異常，或因劑量效應造成有絲分裂錯誤，最終導致胎兒丟失或出生缺陷。本文通過對國內外相關文獻的整理，分析染色體qh+患者的表型效應，探討其與生殖異常之間的相關性，為不孕不育原因探討及優(yōu)生優(yōu)育指導提供理論依據。王桂玲等[40]研究88例qh+患者中男性患者72例，其中1qh+患者13例，9qh+患者12例，16qh+患者12例，均表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)不育，有畸形兒生育史者3例；配偶有胚胎停育史者3例，其中2例為2次以上的胚胎停育史；以上3種次縊痕延長患者中存在精子質量問題者占86.49%(32/37)，包括無精子癥2例，隱匿精子癥1例，嚴重或極度畸精、嚴重少弱精25例，輕度弱精并精液液化異常2例，精液液化異常1例，輕度少畸精并精液液化異常1例。88例qh+患者中，女性患者16例，其中1qh+9例，9qh+5例，16qh+2例，均表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)不孕；其中生殖器官發(fā)育不良1例，有胚胎停育史史者7例(43．75%)，其中2次以上胚胎停育史史者5例(31．25%)，較一般人群復發(fā)性流產率(1%～5%)明顯增加[41]。韋波等[42]的研究中，1、9、16號染色體異染色質區(qū)增長共93例，均出現(xiàn)流產和不良孕史的臨床癥狀，可能是由于高度重復的DNA序列增加，影響了細胞分裂，造成同源染色體配對困難，產生不平衡的配子，形成非整倍體或不平衡的子代造成流產，或形成不平衡的配子不能受精而導致死胎。王小榮等[43]在文獻中檢出35例次縊痕增加的患者，表現(xiàn)自然流產、不育不孕等臨床癥狀。由于高度重復的DNA序列增加影響細胞分裂，造成同源染色體配對困難，可能會產生不平衡的配子，因而造成不孕不育。以上數(shù)據表明，次縊痕延長患者可表現(xiàn)為男女性生殖器發(fā)育不良、精子質量差、反復流產、胚胎停育史或畸形兒分娩史等；1號、9號和16號染色體長臂次縊痕增加(qh+)可能與不良孕產史有關(表1)。

表1　常見染色體多態(tài)性及其臨床效應

參 考 文 獻

[1]周煥庚，夏家輝，張思仲．人類染色體[M]．北京：科學出版社,1987:48-61．

[2]徐曉焱,張書捷. 染色體多態(tài)性的臨床觀察[J]. 牡丹江醫(yī)學院學報. 2006(04):69

[3]余紅,趙矯,趙小平,等. 染色體多態(tài)性的生育異常臨床效應分析[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學. 2010，37(10):1998-1999

[4]張思仲.染色體診斷與遺傳咨詢中的多態(tài)性問題和困惑[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志,2010,27(6):707-709.

[5]Zhimulev IF,Beliaeva ES.Heterochromatin，gene position effect and gene silencing[J].Genetika,2003,39(2) : 187-201．

[6]劉權章.遺傳咨詢[M]. 哈爾濱:黑龍江科學技術出版社,1999:63.

[7]夏家輝.染色體病[M].北京:科學出版社,1989:273.

[8]魏秋霞,彭云娥,趙忠文,等.包頭市昆區(qū)1996 年-1999 年出生缺陷動態(tài)監(jiān)測分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2001,9(3):115.

[9]Lary JM,Paulozzi LJ .Sex dif ference in the prevalence of human birth defect s:a populat ion -based study[J].Teratology, 2001,64(5):237 -251.

[10]曹纘孫,茍文麗.現(xiàn)代圍產醫(yī)學[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2000:33.

[11]陳朝暉,唐劍,湯參娥. 9 號染色體態(tài)性的細胞遺傳學分析[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志,2003,3:54.

[12]宋紅林.染色體多態(tài)性的臨床意義[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2007,8:44.

[13]Amiel， Albertini FS，F(xiàn)ejgin MD，el a1．Interchromosomal effect leading to an increase in aneuploidy in sperm nuclei in a man heterozygous for pericentricinversion (inv9)and C-heterochromatin[J]. J Hum Genet,2001,46(5)：245-250．

[14]Pieri Pde C，Pereira DH，Glina S，et al. A cost - effective screening test for detecting AZF microdeletions on the human Y chromosome[J]. Genetic Testing，2002，6 ( 3) : 185.

[15]Kleiman SE，Yoge L，Paz G，et al. The prognostic value of the and extent of Y chromosome microdeletion on spermatogenesis[J]. Harefuah，2002，141 ( 2) : 178.

[16]黃海燕，張香改，高羽，等. 117例大小Y染色體臨床意義分析[J]. 中國計劃生育學雜志，2007，2(136)：105-107.

[17]Patricia B，Maria S，Carole AS，et a1．Divergent out comes of intrachromosomal recombination on the human Y chromosome：male infertility and recurrent polymorphism[J]．J Med Genet，2000，37：752-758．

[18]陳詠健，劉平，廉穎，等． 大Y 攜帶者不良孕產史與胚胎非整倍率增高的關系[J]． 中國優(yōu)生與遺傳雜志，2006，4( 3) :39-41．

[19]沈婉英. 漢族男性Y 染色體相對長度152 例分析[J].遺傳與疾病，1990，7 (1) : 37.

[20]李建華. 160 例大Y 染色體的細胞遺傳學研究及其臨床效應分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2009，17 ( 2) : 51.

[21]田艷，王厚照，馬芳芳，等. 大Y/小Y 染色體與精液常規(guī)參數(shù)的關系研究[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志，2012，20 ( 11) : 72.

[22]韓維田， 曲歐， 姜森， 等.生殖異常與染色體異態(tài)性關系的探討[J].中國計劃生育學雜志,1998, 6( 1) : 19.

[23]石化金.Y染色體異常的臨床表現(xiàn)及遺傳學研究[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志,1992,9(5) : 307.

[24]楊軍，伍宗惠． Y 染色體異常的臨床表現(xiàn)與遺傳學相關分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2008，24( 12) ∶ 1828-1829．

[25]田愛香，王泰峰，張志紅．大(小)Y染色體核型與臨床疾病關系的探討[J]．濱州醫(yī)學院報，2004，27(1)：75—76.

[26]程烽，張寶珍，朱忠勇．5例男性不育患者細胞遺傳學分析[J]．中國優(yōu)生與遺傳，2001，9(3)：40-41．

[27]王麗娟，林奇，陳文娜，等. Y 染色體臂間倒位攜帶者臨床效應分析及其輔助生育治療妊娠結局的探討[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志，2012， 20 (9):111

[28]Tomomasa H，Adachi Y，Iwabuchi M，et al． Pericentric inversion of the Y chromosome in fertile male[J].Arch Androl,2000,45∶181-185．

[29]羅玉琴，錢羽力，盧歡明，等． inv( Y) 患者精子染色體熒光原位雜交分析[J]． 中華醫(yī)學遺傳學雜志，2009，26(1)∶54 - 856．

[30]Rieder CL， Salmon ED. The vertebrate cell kinetochore and it sroles during mitosis[J] .Trends cell Biology， 1998， 8:310.

[31]Sylvester JE， Whiteman DA ， Podolshy R， et al.The human ribosomal RNA genes :structure and organization of the complete repeating unit[J].Hum Genet ， 1986 ， 3 :193 -198.

[32]Buretic -Tomljanovic A， Rodojcic Badovinac A， Vlastelic I ， et al. Quantitative analysis of constitutive heterochromatin in couples with fetal wastage[J].Am J Reprod Immunol,1997,38(3):201 -204.

[33]Buretic- Tom ljanovic A， RodojcicBadovinac A， Vlastelic I， et al. Quantita tive analysis of constitutive heterochro matin in couples with fetalwastage[J].Am JR eprod Immunol,1997,38(3):201-204.

[34]石玉平,高春生,王玉梅,等.自然流產一家系中15p +染色體的分子細胞遺傳學研究[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志,1992,9(4):205 .

[35]肖曉素，王勇強，楊媛慧，等. 遺傳咨詢者染色體多態(tài)性與臨床效應的研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2004,12(4):65-66

[36]Conly， Rieder E. The vertebrate cell kinetochore and roles during mitosis[J] .Trends Cell Biology,1998,8(4):310.

[37]張玉泉． 習慣性流產夫婦的細胞遺傳學分析與臨床研究[J].中國婦幼保健,2014， 29( 2 ) : 259-260.

[38]秦勝芳，魏萍，曾蘭，等． 581 例多態(tài)染色體的臨床表現(xiàn)綜合性分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2014,22( 4 ) :50-53.

[39]Sahin FI，Yilmaz Z，Yuregir OO， et al． Chromosome heteromorphisms: An impact on infertility[J].J Assist Reprod Genet,2008,25( 5 ) : 191-195.

[40]王桂玲，任春娥，姜愛芳. 染色體多態(tài)性qh+與臨床生殖異常關系的探討[J].現(xiàn)代婦產科進展,2015,24 (3) :198

[41]Lee RM，Silver RM． Recurrent pregnancy loss: summary and clinical recommendations[J].Semin Reprod Med,2000,18 (4) : 433.

[42]韋波， 杜娟，等. 1684對夫婦的染色體多態(tài)性與不良孕產史關系的分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志. 2011， 19(8):33

[43]王小榮，鄧劍霞，李津津.染色體多態(tài)性與臨床效應及生殖關系的探究[J].遺傳HEREDITAS (Beijing)2007 年 11 月，29(11): 1362-1366.

編輯：宋文穎

DOI:10.13470/j.cnki.cjpd.2016.01.011

【中圖分類號】R394.2

【文獻標識碼】A

(收稿日期：2015-07-09)