劉冬玲 陳建明 黃琳

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion, RSA)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)。國(guó)外及中國(guó)部分學(xué)者也將連續(xù)2次及2次以上妊娠物或胎兒丟失定義為RSA[1]。RSA的病因包括染色體異常、女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫因素、感染因素、凝血功能異常等，臨床上仍有30%～40%的患者流產(chǎn)原因不明[2]。Beer AE等[3]于1996年提出自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK cell)百分比大于12%是RSA的危險(xiǎn)因素。NK細(xì)胞比例升高，與流產(chǎn)及流產(chǎn)次數(shù)有顯著相關(guān)性。本研究擬通過(guò)觀察靜脈滴注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin， IVIG)或脂肪乳降低NK細(xì)胞比例、保胎成功率、靜脈滴注的副作用及護(hù)理注意事項(xiàng)，探討在NK細(xì)胞升高的RSA孕婦使用脂肪乳替代免疫球蛋白治療的可行性。

資料和方法

一、研究對(duì)象

選取2010年1月至2013年3月期間因NK細(xì)胞升高(大于12%)來(lái)就診的RSA孕婦，年齡23～32歲；有2～5次流產(chǎn)史，無(wú)藥敏史，經(jīng)妊娠試驗(yàn)和超聲確診為宮內(nèi)早孕，排除遺傳、子宮解剖、內(nèi)分泌、感染、免疫及凝血功能異常等其他流產(chǎn)因素，分為3組：

IVIG組：免疫球蛋白組92例；

脂肪乳組：脂肪乳組103例；

常規(guī)保胎組：常規(guī)保胎組88例。

二、保胎方法

確診宮內(nèi)妊娠后三組均采用常規(guī)保胎療法：每天口服葉酸0.8mg、維生素E 300mg，肌注黃體酮20mg，超聲見胎心后改為口服地屈孕酮每天20mg至孕12周。

IVIG組自妊娠第5周起，靜脈滴注免疫球蛋白10g(南岳生物制藥有限公司)，每周一次，至妊娠12周；

脂肪乳組自妊娠第5周起，靜脈滴注20%脂肪乳250mL(廣州百特僑光醫(yī)療用品有限公司)，每周一次，至妊娠12周；

常規(guī)保胎組除采用常規(guī)保胎療法外不做特殊處理。

三組均于確定妊娠但未治療前和妊娠第12周檢測(cè)NK細(xì)胞比例。

三、研究方法

NK細(xì)胞檢測(cè)方法：抽取患者肘靜脈血2～3mL，送廣州金域檢驗(yàn)中心，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)，計(jì)算NK細(xì)胞(CD16+、CD56+細(xì)胞)在外周血淋巴細(xì)胞中的比例。

四、妊娠成功率評(píng)定

妊娠至分娩活嬰為妊娠成功，出現(xiàn)自然流產(chǎn)和B超診斷胚胎停止發(fā)育則視為治療失敗。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、各組基線資料比較

各組年齡、流產(chǎn)次數(shù)、體重指數(shù)、基礎(chǔ)生殖激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組基線資料比較

二、治療前后NK細(xì)胞所占比例比較

靜滴免疫球蛋白或脂肪乳后，外周血NK細(xì)胞均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組治療前后外周血NK細(xì)胞無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組治療前后NK細(xì)胞所占比例比較(x±s)

三、臨床結(jié)局的比較

IVIG組75例分娩活嬰，17例流產(chǎn)，活產(chǎn)率為81.52%；脂肪乳組81例分娩活嬰，22例流產(chǎn)，活產(chǎn)率為78.64%；對(duì)照組40例分娩活嬰，48例流產(chǎn)，活產(chǎn)率為45.45%，兩治療組與對(duì)照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組臨床結(jié)局的比較(n)

四、輸液不良反應(yīng)觀察

靜脈滴注脂肪乳后有25例感覺(jué)惡心不適，占24.27%；58例注射側(cè)上肢疼痛或不適，占56.31%；15例出現(xiàn)頭痛癥狀(多發(fā)生在當(dāng)日夜間)，占14.56%；14例胸悶，占13.89%。免疫球蛋白組與脂肪乳組相比不良反應(yīng)明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 IVIG組與脂肪乳組輸液不良反應(yīng)的比較(n)

討 論

CD56+是人類NK細(xì)胞最具代表性的表面標(biāo)志，它們的數(shù)量增加和/或活性增高均可引起流產(chǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者妊娠時(shí)外周血中NK細(xì)胞總數(shù)明顯增加的同時(shí)，細(xì)胞毒活性也相繼增強(qiáng)，對(duì)胚胎有免疫殺傷作用，可導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良或停止發(fā)育，最終流產(chǎn)[4]。

NK細(xì)胞數(shù)量升高和毒性較強(qiáng)的治療宜選擇靜脈滴注IVIG治療。IVIG含有多種抗異型抗體，可以降低輔助性T細(xì)胞1(Th1)因子的產(chǎn)生，減少外周血NK細(xì)胞數(shù)量，降低NK細(xì)胞毒性和抑制自身抗體產(chǎn)生，誘導(dǎo)外周血免疫細(xì)胞的輔助性T細(xì)胞2(Th2)因子的釋放，維持Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡，多種途徑促進(jìn)胚胎著床和早期妊娠維持，改善妊娠結(jié)局[5]。

IVIG孕后治療：確定為宮內(nèi)孕后每周靜脈滴注5% IVIG 10g，孕8周后每2～3周靜脈滴注10g，至妊娠22～24周。由于IVIG價(jià)格昂貴，且是血液制品，存在一定的血液感染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用此種治療方法還存在爭(zhēng)議。

脂肪乳能夠活化免疫系統(tǒng)。動(dòng)物和人類試驗(yàn)都證實(shí)靜脈注射脂肪乳能夠增加種植成功率并能維持妊娠。目前國(guó)內(nèi)用脂肪乳治療NK細(xì)胞升高所致RSA的報(bào)道較少，但國(guó)外早有報(bào)道。Coulam CB[6]把442例NK細(xì)胞升高的RSA患者分成兩組，其中IVIG治療組242例，脂肪乳治療組200例，結(jié)果提示兩組均可降低流產(chǎn)率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中脂肪乳組活產(chǎn)率與免疫球蛋白組相當(dāng)，提示脂肪乳對(duì)RSA有預(yù)防作用，機(jī)制可能與降低NK細(xì)胞活性有關(guān)。IVIG價(jià)格昂貴，有血液感染風(fēng)險(xiǎn)；脂肪乳為非血液制品，安全、價(jià)格低廉，使用相對(duì)安全，但靜脈滴注不良反應(yīng)較滴注IVIG多。醫(yī)生在選擇藥物時(shí)應(yīng)綜合考慮患者個(gè)體情況、經(jīng)濟(jì)條件等方面因素。

注射脂肪乳注意事項(xiàng)：注射脂肪乳時(shí)，應(yīng)盡可能的選擇粗、直、有彈性、充盈度好的血管及便于活動(dòng)的位置，避免細(xì)、彎、彈性差的血管及關(guān)節(jié)活動(dòng)的位置。脂肪乳是由注射大豆油經(jīng)注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的滅菌乳狀液體，輸注速度要慢，每分鐘20滴左右，250mL約輸注3～4h。液體不滴但注射部位無(wú)腫脹時(shí)，切忌不可盲目的隨意調(diào)整針頭位置及擠回血，應(yīng)選用注射器抽生理鹽水回抽，查看針頭是否在血管內(nèi)或者針頭堵塞。脂肪乳外滲可發(fā)生靜脈炎，血管痛等癥狀。如果出現(xiàn)堵塞或者外滲，應(yīng)更換部位重新穿刺，并積極采取局部濕敷或理療緩解脂肪乳外滲導(dǎo)致的腫脹不適等癥狀。輸注期間，護(hù)士應(yīng)勤巡視，及時(shí)調(diào)整輸液速度，防止輸液并發(fā)癥的發(fā)生。

[1]王統(tǒng)菲，賀立穎，劉志蘭，等.重視復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的血栓前狀態(tài)診斷[J]. 婦產(chǎn)與遺傳(電子版)，2015,5(3)：37-43.

[2]Rey E, Kahn SR, David M, et al.Thromobophilic disorders and fetal loss: a meta analysis [J]. Lancet,2003,361(9361):901-908.

[3]Beer AE,Kwak JY,Ruiz JE．Immunophenotypic profiles of peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple failed in vitro fertilization cycles [J]．Am J Reprod Immunol,1996，35(4):376-382．

[4]林其德．自然流產(chǎn)[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2015，260-261．

[5]陳建明，苗竹林．復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[M]．廣州：廣東科技出版社，2015，225-228．

[6]Coulam CB, Acacio B. Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births? [J]．Am J Reprod Immunol,2012,67(4):296-304．