蔡蔚 潘石蕾

早產(chǎn)(preterm birth，PTB)，是指妊娠滿28周至不足37周間分娩者[1]，是導(dǎo)致新生兒不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，也是圍產(chǎn)兒死亡和殘疾的首要病因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)早產(chǎn)發(fā)生占分娩總數(shù)的5%～15%，而根據(jù)歐洲及其他發(fā)達(dá)國(guó)家的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，早產(chǎn)的發(fā)生率約為5%～9%[2]，并且呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)。在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，每年用于早產(chǎn)的醫(yī)療花費(fèi)可高達(dá)45億美元[3]，構(gòu)成沉重的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。雖然早產(chǎn)給家庭、社會(huì)帶來非常沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生的真正的病因尚未完全明確，近年來對(duì)其研究未見有明顯進(jìn)展。M.J.Platt[4]發(fā)表文章指出，早產(chǎn)兒發(fā)生新生兒黃疸、新生兒缺血缺氧性腦病等近期并發(fā)癥以及癲癇、認(rèn)知障礙等遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。眾所周知，維生素D是維持機(jī)體機(jī)能的重要元素，它參與了機(jī)體代謝以及多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程。與此同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)維生素D與多種妊娠期代謝性疾病的發(fā)生有關(guān)。維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)基因多態(tài)性，尤其是Fok I位點(diǎn)多態(tài)性，與不良妊娠結(jié)局的發(fā)生有關(guān)。

一、維生素D與妊娠的關(guān)聯(lián)性

近期研究表明，正常妊娠的維持與體內(nèi)多種營(yíng)養(yǎng)素的代謝有關(guān)，例如維生素D、硒、鈣等。機(jī)體內(nèi)鈣元素的代謝與維生素D密切相關(guān)。維生素D等營(yíng)養(yǎng)元素與妊娠期肥胖、妊娠期糖尿病等妊娠期代謝疾病有關(guān)[5-6]。可見，維生素D缺乏是成人代謝性疾病發(fā)生的高危因素。近年來研究已經(jīng)指出，妊娠期補(bǔ)充鈣劑可以有效預(yù)防妊娠期高血壓、子癇前期等多種妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生。來自Wagner CL團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)基于社區(qū)干預(yù)的研究表明,孕期補(bǔ)充維生素D(分別2 000 IU /天和4 000 IU /天)可以有效地減少感染、先兆早產(chǎn)和早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7]。Asemi等[8]人的研究也指出，妊娠期糖尿病的孕婦在其孕期飲食增加鈣和維生素D的補(bǔ)充有利于其代謝。由此可見鈣元素與維生素D在維持正常妊娠的過程中發(fā)揮著極大的作用，有效地減少了子癇前期和早產(chǎn)(包括自發(fā)性早產(chǎn)和醫(yī)源性早產(chǎn))的發(fā)生，降低了母嬰的死亡率。來自澳大利亞的R Morley等[9]研究發(fā)現(xiàn)，相比較于正常妊娠的婦女，孕期缺乏維生素D的婦女，在排除了新生兒的性別、孕婦身高、是否有吸煙史、孕產(chǎn)次等相關(guān)因素的影響下，其新生兒的下肢長(zhǎng)度、前臂長(zhǎng)度以及小腿圍較小。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，孕婦缺乏維生素D與新生兒低出生體重有關(guān)，也與新生兒的VDR基因的受體多態(tài)性有關(guān)。更有研究指出維生素D不僅會(huì)對(duì)正常妊娠的維持造成影響，Lisa M等[10]研究指出母體內(nèi)缺乏維生素D以及缺乏程度不同還會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)的分型不同。在妊娠婦女機(jī)體中，母體維生素D的狀態(tài)也影響著子宮肌層的代謝和生長(zhǎng)。1，25-(OH)2D3對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用也在近期的研究中得到一定的驗(yàn)證。在包括胎盤在內(nèi)的非骨骼肌肉組織中可發(fā)現(xiàn)有一定數(shù)量的VDR和維生素D活化酶(1-α羥化酶)表達(dá)，這也在一定程度上說明1，25-(OH)2D3在細(xì)胞的增殖和分化過程中發(fā)揮一定的功效，在與胎兒-胎盤單位功能的發(fā)展和完善、和(或)在與胎盤和胎兒之間的交叉信號(hào)通路有一定的相關(guān)性[11]。1，25-(OH)2D3的免疫調(diào)節(jié)功能也說明維生素D調(diào)節(jié)系統(tǒng)在胚胎植入時(shí)，母體的免疫耐受狀態(tài)發(fā)揮著重要作用。

二、VDR及其基因多態(tài)性

人體內(nèi)維生素D的活性形式1，25-二羥維生素D(1,25(OH)2D3)，是通過與VDR結(jié)合，在體內(nèi)發(fā)揮其生物效應(yīng)。VDR廣泛分布于人體內(nèi)的多種器官、組織與細(xì)胞，參與并介導(dǎo)機(jī)體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng)發(fā)揮其生物學(xué)功能。已經(jīng)有相關(guān)研究證實(shí)，VDR表達(dá)于人胎盤、蛻膜和卵巢組織中[12-13]。1,25-二羥基維生素D3通過與細(xì)胞核上的VDR結(jié)合，繼而啟動(dòng)并調(diào)控鈣結(jié)合蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，在人體內(nèi)不同臟器和組織中發(fā)揮其生理作用，如促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷水平平衡和骨骼肌的增殖分化。既往研究指出，胎盤上VDR表達(dá)水平與多種妊娠合并癥和并發(fā)癥有關(guān)，如妊娠期糖尿病[14]、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限[15]、子癇前期[16]等。

VDR基因位于人類第 12 號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，由14個(gè)外顯子及多個(gè)內(nèi)含子組成，長(zhǎng)約80kb。其啟動(dòng)子可啟動(dòng)多種具有組織特異性的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物合成[9]。該基因的5’端啟動(dòng)區(qū)域內(nèi)的多態(tài)性位點(diǎn)影響mRNA的表達(dá)，3’端非翻譯區(qū)的多態(tài)性位點(diǎn)影響mRNA的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)翻譯的效率。Cdx-2位點(diǎn)位于VDR基因啟動(dòng)子區(qū)域，其多態(tài)性與機(jī)體內(nèi)部多種代謝過程以及疾病的發(fā)生發(fā)展過程有關(guān)。VDR基因多態(tài)性分別對(duì)應(yīng)多個(gè)酶切位點(diǎn)。根據(jù)限制性內(nèi)切酶Bsm I、Aoa I、Taq I以及 Fok I等酶切VDR基因產(chǎn)生不同的基因型，VDR基因的多態(tài)性可以被描述為FokI C>T(rs10735810)、TaqI T>C(rs10735810)、BsmI A>G(rs1544410)和ApaI G>T(rs7975232)。后三者被證實(shí)與骨密度、免疫反應(yīng)、皮膚疾病和各種癌癥的發(fā)生有關(guān)。而FokI C>T則被證實(shí)與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能有關(guān)[17-20]。而近期研究指出，VDR基因多態(tài)性，尤其其Fok I位點(diǎn)的多態(tài)性，被證實(shí)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如腸道癌癥、2型糖尿病等代謝性疾病[21]。

三、早產(chǎn)與VDR基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性

早產(chǎn)包括先兆早產(chǎn)和早產(chǎn)臨產(chǎn)，其主要表現(xiàn)為子宮收縮，最初為不規(guī)律宮縮，常伴有少許陰道流血，或者伴有胎膜破裂，隨后可發(fā)展為規(guī)律宮縮，可伴有子宮頸管的逐漸消退，然后擴(kuò)張，早產(chǎn)發(fā)生的過程跟足月臨產(chǎn)相似。在此期間娩出的新生兒為早產(chǎn)兒，體重在1 000～2 499 g之間。因各器官功能發(fā)育尚不完全以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的不完善，容易引發(fā)新生兒癲癇、智力障礙和視力聽力受損等嚴(yán)重并發(fā)癥。且出生的孕周越小，體重越輕，其預(yù)后越差。早期研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)常繼發(fā)于羊膜腔內(nèi)感染、蛻膜的老化、子宮的過度擴(kuò)張、子宮肌對(duì)孕酮敏感度下降、子宮頸疾病、母胎耐受的打破、外在的壓力以及其他某些不明因素，其中羊膜腔內(nèi)感染被認(rèn)為是早產(chǎn)發(fā)生的主要病理因素。

既往關(guān)于VDR基因多態(tài)性的研究已經(jīng)證實(shí)，VDR基因多態(tài)性，尤其是Fok I位點(diǎn)多態(tài)性與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如腸道癌癥、肝癌、胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病。而成人代謝性疾病或特殊疾病狀態(tài)同時(shí)也是導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生常見的高危因素，同時(shí)合并妊娠期糖尿病、肥胖、妊娠期高血壓疾病的孕產(chǎn)婦早產(chǎn)發(fā)生率明顯上升[22]。與此同時(shí)，更有研究[23]發(fā)現(xiàn)維生素D核受體基因Fok I位點(diǎn)多態(tài)性與自發(fā)性、特發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)。Manzon Lauren 等[24]在對(duì)以色列人群中妊娠婦女早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究中發(fā)現(xiàn)，在排除孕婦自身因素、感染、慢性絨毛膜炎等因素所致的早產(chǎn)后，以色列人群的VDR基因Fok I位點(diǎn)多態(tài)性與自發(fā)性、特發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)。

由此可見，早產(chǎn)是妊娠期常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。維生素D是妊娠所必不可少的重要營(yíng)養(yǎng)素，對(duì)維持正常妊娠具有非常重要的意義。孕期適當(dāng)補(bǔ)充維生素D有利于降低早產(chǎn)、妊娠期糖尿病等妊娠期合并癥的風(fēng)險(xiǎn)。雖然已經(jīng)有研究證實(shí)VDR多態(tài)性與人體多種的疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而VDR多態(tài)性Fok I位點(diǎn)也被證實(shí)與以色列人群自發(fā)性、特發(fā)性早產(chǎn)明顯相關(guān)。但是該研究的樣本例數(shù)少，且其研究人群為以色列人群，因此在中國(guó)人群中，早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與維生素D核受體基因FokI位點(diǎn)多態(tài)性的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，雖然已經(jīng)有研究證實(shí)了維生素D對(duì)正常妊娠的重要性，也發(fā)現(xiàn)為VDR基因位點(diǎn)多態(tài)性與早產(chǎn)可能存在相關(guān)性，但這仍然需要我們?cè)谇叭搜芯康幕A(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步深入的研究，指導(dǎo)臨床上妊娠期維生素D等營(yíng)養(yǎng)素的補(bǔ)充，同時(shí)驗(yàn)證中國(guó)人群中發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是否與VDR基因多態(tài)性FokI位點(diǎn)存在相關(guān)性，并以此來探索早產(chǎn)發(fā)生的機(jī)制，降低早產(chǎn)發(fā)生率，改善孕產(chǎn)婦及其后代的結(jié)局，指導(dǎo)臨床工作，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的角度上為早產(chǎn)提供新的治療策略和新檢測(cè)或治療靶點(diǎn)。

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