黃　瑞，張曉天，畢國(guó)榮

丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療中度急性腦梗死的臨床觀察

黃瑞，張曉天，畢國(guó)榮*

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第四神經(jīng)內(nèi)科，沈陽(yáng) 110004

[摘要]目的探討使用丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死患者的臨床療效。方法選擇2013年6月至2015年6月在我院診治的急性腦梗死患者(NIHSS 4～20分)，隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，對(duì)所有入選患者進(jìn)行NIHSS和mRS、BI評(píng)分，在常規(guī)抗血小板聚集、強(qiáng)化降脂基礎(chǔ)上，治療組給予丁苯酞注射液聯(lián)合尤瑞克林進(jìn)行治療，對(duì)照組給予馬來(lái)酸桂哌齊特注射液聯(lián)合前列地爾注射液治療，發(fā)病10 d和90 d，再次進(jìn)行NIHSS和mRS、BI評(píng)分，比較兩組NIHSS和mRS、BI評(píng)分下降差值。結(jié)果符合條件患者209例，治療組患者98例，對(duì)照組111例，兩組基線情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療10 d時(shí)，治療組NIHSS評(píng)分下降值大于對(duì)照組(P<0.05)；治療90 d時(shí)，治療組mRS評(píng)分和BI評(píng)分下降值均大于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而治療組和對(duì)照組出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死是一種安全有效的方法。

[關(guān)鍵詞]丁苯酞；尤瑞克林；急性腦梗死

0引言

急性缺血性腦卒中是最常見(jiàn)的卒中類型，約占全部腦卒中的60%～80%。近年研究顯示,我國(guó)住院急性腦梗死患者發(fā)病后1個(gè)月時(shí)病死率約為3.3%～5.2%，3個(gè)月時(shí)病死率為9%～9.6%，死亡/殘疾率為34.5%～37.1%，1年病死率為11.4%～15.4%，死亡/殘疾率為33.4%～44.6%[1-3],隨著中國(guó)社會(huì)老齡化的進(jìn)展，其發(fā)病率有升高趨勢(shì)。對(duì)于腦梗死的治療，除常規(guī)抗血小板聚集強(qiáng)化降脂外，近年比較關(guān)注側(cè)支微循環(huán)和側(cè)支循環(huán)改善，丁苯酞注射液和尤瑞克林分別有改善微循環(huán)和側(cè)支循環(huán)的作用，兩者單獨(dú)應(yīng)用于急性腦梗死的治療已有數(shù)年，但兩者聯(lián)合應(yīng)用的研究目前國(guó)內(nèi)外較少，現(xiàn)將本研究結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇于2013年6月至2015年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者209例。入選條件：①符合2014版中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②NIHSS評(píng)分4～20分；③經(jīng)濟(jì)條件可，同意應(yīng)用丁苯酞注射液和尤瑞克林；④24 h內(nèi)未服用過(guò)ACEI類降壓藥物；⑤無(wú)丁苯酞注射液、尤瑞克林注射液、馬來(lái)酸桂哌齊特注射液、前列地爾注射液用藥禁忌；⑥既往無(wú)生理功能殘缺；排除標(biāo)準(zhǔn)：①用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；②住院天數(shù)少于10 d；③院內(nèi)再次梗死患者；④嚴(yán)重肝腎功能不全(嚴(yán)重肝功能不全指氨基轉(zhuǎn)移酶升高>2倍正常值上限，嚴(yán)重腎功能不全指肌酐>1.5倍正常值上限)；⑤90 d內(nèi)再次患急性腦梗死。所有患者均在發(fā)病72 h內(nèi)完善頭磁共振平掃加血管成像、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能離子、凝血功能、胸部CT平掃及心電圖等常規(guī)檢查。詳細(xì)詢問(wèn)患者病史、查體、NIHSS、改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)及日常生活活動(dòng)能力量表(Barthel Index，BI)進(jìn)行評(píng)分并記錄；209例患者，年齡50～80歲，平均(61.56±6.86)歲，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組98例，男51例，女47例；對(duì)照組111例，男58例，女53例。

1.2治療方案兩組患者入院后根據(jù)病情，給予心電監(jiān)測(cè)，血氧飽和度監(jiān)測(cè)，制定針對(duì)性飲食，保證患者能量供給，保持離子液體平衡，癱瘓較重者給予防褥瘡氣墊床；兩組均給予抗血小板聚集藥物，根據(jù)病史選擇阿司匹林或氯吡格雷；強(qiáng)化降脂選擇阿托伐他汀，輕度肝臟異?；蛴盟幤陂g氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高者給予對(duì)癥保肝治療。治療組：常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液聯(lián)合尤瑞克林。丁苯酞氯化鈉注射液(規(guī)格：100 mL中含丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g，批準(zhǔn)文號(hào)：H20100041，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司) 100 mL靜脈輸液，2次/d；尤瑞克林(規(guī)格：0.15PNA單位/瓶，批準(zhǔn)文號(hào)：H20052065，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司) 1瓶加入NS 100 mL靜脈輸液，1次/d。對(duì)照組：常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予馬來(lái)酸桂哌齊特注射液聯(lián)合前列地爾注射液。馬來(lái)酸桂哌齊特注射液(規(guī)格：2 mL∶80 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：H20061204，北京四環(huán)制藥有限公司) 320 mg加入NS 500 mL靜脈輸液，1次/d；前列地爾注射液(規(guī)格：1 mL∶5 μg，批準(zhǔn)文號(hào)：H10989923，北京泰德制藥有限公司) 1 mL加入NS 10 mL，1次/d，緩慢靜推。

1.3療效觀察療效觀察包括兩部分：第1階段，發(fā)病10 d時(shí)進(jìn)行NIHSS評(píng)分，計(jì)算每個(gè)患者治療前后的差值，比較治療組和對(duì)照組差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第2階段，出院90 d后電話隨訪，采用mRS及BI進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算每個(gè)患者治療前后mRS和BI評(píng)分差值，比較治療組和對(duì)照組治療前后mRS和BI評(píng)分下降值差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較兩組患者的一般臨床特征，患病時(shí)的基線NIHSS、mRS、BI評(píng)分以及康復(fù)訓(xùn)練時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　兩組一般資料比較

注：吸煙史:>3個(gè)月，>10支/d;飲酒史：>3個(gè)月，>100 mL/d

2.2兩組患者入院時(shí)和發(fā)病10 d時(shí)NIHSS評(píng)分比較治療組治療前后的NIHSS評(píng)分差值大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2　兩組患者入院時(shí)和發(fā)病10 d時(shí)NIHSS評(píng)分

2.3兩組患者入院時(shí)和發(fā)病90 d時(shí)mRS和BI評(píng)分比較第2階段，即發(fā)病90 d，對(duì)兩組患者進(jìn)行mRS和BI評(píng)分，統(tǒng)計(jì)分析后，治療組的mRS評(píng)分較對(duì)照組評(píng)分低，治療組的BI評(píng)分高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3　兩組患者入院時(shí)和發(fā)病90 d時(shí)mRS和BI評(píng)分

2.4藥物不良反應(yīng)兩組患者治療中均出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，其中治療組共6例，主要表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶升高4例，藥疹1例，血壓降低休克1例。對(duì)照組出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)2例，均表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

3討論

腦梗死是由于腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏，代謝產(chǎn)物堆積而引起的腦軟化，臨床常見(jiàn)類型有腦血栓形成、腔隙性梗死和腦栓塞等。目前治療急性腦梗死首選的方法為靜脈溶栓治療，但目前在世界范圍內(nèi)，多數(shù)患者因各種因素錯(cuò)過(guò)靜脈溶栓的時(shí)間窗，據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)急性腦梗死患者靜脈溶栓率約為3%，中國(guó)約為1%[4]；對(duì)于不能在時(shí)間窗內(nèi)溶栓的患者，除常規(guī)給予抗血小板聚集、強(qiáng)化降脂、補(bǔ)充血容量等治療方案外，改善微循環(huán)和側(cè)支循環(huán)逐漸受到各國(guó)神經(jīng)科醫(yī)生關(guān)注。

腦微循環(huán)是指外徑在300 μm(內(nèi)徑100 μm)以內(nèi)的血管系統(tǒng)，即毛細(xì)血管和與其連接的微動(dòng)脈和微靜脈。腦微循環(huán)的主要結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)是血腦屏障，由血管內(nèi)皮細(xì)胞及其緊密連接、基底膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足組成。血腦屏障在生理狀態(tài)下為腦組織提供營(yíng)養(yǎng)，而在腦梗死損傷機(jī)制中又起著重要作用。腦梗死時(shí)，首先發(fā)生微循環(huán)障礙，然后啟動(dòng)缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最后引起神經(jīng)元損傷。所謂側(cè)支循環(huán)是指當(dāng)供血?jiǎng)用}嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí)，血流可以通過(guò)其他血管，即側(cè)支血管或新生血管吻合，使缺血區(qū)得到不同程度的灌注代償。綜上可知，急性腦梗死時(shí)，如及時(shí)改善腦微循環(huán)，加快側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，將減少缺血腦組織壞死，改善急性腦梗死患者的預(yù)后[5]。目前中國(guó)缺血性腦血管病診療指南推薦改善微循環(huán)的藥物為丁苯酞，改善側(cè)支循環(huán)的藥物為尤瑞克林。

丁苯酞是近年國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)的Ⅰ類新藥，為人工合成的消旋正丁基苯肽，與天然的左旋芹菜甲素的結(jié)構(gòu)相同，主要作用機(jī)制為改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)，促進(jìn)缺血區(qū)血管新生，增加缺血區(qū)腦血流，阻斷缺血性腦血管病所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，可縮小腦缺血的梗死面積，減輕腦水腫，改善腦能量代謝[6-8]。評(píng)價(jià)急性腦梗死患者口服丁苯酞的多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示：丁基苯酞治療組神經(jīng)功能缺損和生活能力評(píng)分均較對(duì)照組顯著改善，安全性好[9-12]。尤瑞克林，即人尿激肽原酶，是近年國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)的另一個(gè)Ⅰ類新藥，是從新鮮人尿中提取精制的一種由238個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，能將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素，具有改善腦動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的作用[13-15]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者多項(xiàng)研究證實(shí)，其在急性腦梗死急性期治療中療效確切，無(wú)論溶栓后橋接治療還是一般治療中聯(lián)合抗血小板聚集藥物均較為安全[16-19]。

因聯(lián)合應(yīng)用兩藥的患者較少，本研究收集了我院神經(jīng)內(nèi)科病房近2年治療的急性腦梗死患者。結(jié)果顯示，治療后丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林組的NIHSS評(píng)分下降較對(duì)照組明顯。出院90 d后，隨訪記錄兩組患者mRS、BI評(píng)分較入院時(shí)的下降值，結(jié)果顯示，治療組mRS、BI評(píng)分下降幅度較大，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Chun等[18]應(yīng)用尤瑞克林治療急性腦梗死，治療前、治療后14 d，患者的NIHSS評(píng)分分別為6.54±6.53、3.93±4.26。本研究中，治療組治療前后NIHSS評(píng)分為13.41±6.62、5.12±2.66，下降幅度較大，表明丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死療效確切，優(yōu)于尤瑞克林單用組。

靜脈注射丁苯酞較常見(jiàn)的不良反應(yīng)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，本研究出現(xiàn)4例，以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高為主，但均未超過(guò)正常上線2倍，加用保肝藥物后下降至正常。1例出現(xiàn)藥疹，以胸部和四肢近端為主，無(wú)發(fā)熱寒戰(zhàn)，給予開(kāi)瑞坦口服后藥疹消退。1例患者出現(xiàn)低血壓休克，最低血壓值為收縮壓58 mmHg，舒張壓37 mmHg，患者意識(shí)不清，出汗，二便失禁，立即給予靜點(diǎn)多巴胺后好轉(zhuǎn)，追問(wèn)患者服藥史，急診治療期間自服卡托普利片1片，距尤瑞克林應(yīng)用3 h。對(duì)照組出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)2例，均為氨基轉(zhuǎn)移酶升高，在給予保肝治療后好轉(zhuǎn)；治療出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的比例略高于對(duì)照組(6.12% vs.1.98%)，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.166)。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療溶栓的急性腦梗死患者療效確切，經(jīng)濟(jì)條件允許的患者可積極應(yīng)用。但需注意用藥禁忌及藥物不良反應(yīng)。

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Clinical observation of butylphthalide combined with urinary kallidinogenase in the treatment of acute moderate cerebral infarction

HUANG Rui,ZHANG Xiao-tian,BI Guo-rong*

(Department of Neurology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical effects of butylphthalide combined with urinary kallidinogenase in the treatment of acute moderate cerebral infarction.MethodsTotally 209 patients with acute cerebral infarction (NIHSS 4～20) in our hospital from June 2013 to June 2015 were randomly divided into treatment group (n=98)and control group (n=111).The NIHSS,mRS and BI score were recorded.On the basis of lipid-lowering and anti-platelet treatment for both groups,while patients in treatment group were given NBP plus urinary kallidinogenase,patients in control group received cinepazide maleate combined with alprostadil injection.The NIHSS,mRS and BI scores were recorded at 10 d and 90 d after the onset.The difference in NIHSS,mRS and BI scores between the two groups was compared.ResultsThere was no significant difference between the two groups in the baseline NIHSS,mRS and BI scores.The NIHSS scorein patients of treatment group decreased more significantly than that of control group after 10 d (P<0.05),and the mRS and BI scores in treatment group decreased more significantly than that of control group after 90 d (P<0.05).No significant difference was found in the adverse drug effect between the two groups.ConclusionButylphthalide combined with urinary kallidinogenaseis effective in the treatment of acute moderate cerebral infarction with good safety.

Key words：Butylphthalide;Urinary kallidinogenase;Acute cerebral infarction

收稿日期：2016-03-09

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605014