李建輝，白 帆，汪春付，孫永濤

(第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院傳染科，陜西 西安 710038)

艾滋病抗病毒治療進(jìn)展

李建輝，白 帆，汪春付，孫永濤

(第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院傳染科，陜西 西安 710038)

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)在HIV/AIDS治療領(lǐng)域具有里程碑意義。HAART可有效控制病毒復(fù)制，延緩疾病進(jìn)展，顯著地改變了HIV感染者和艾滋病患者的預(yù)后。在過(guò)去三十多年間，多種類型的抗病毒藥物不斷問(wèn)世，聯(lián)合治療方案不斷更新。本文將概述國(guó)內(nèi)外艾滋病抗病毒治療現(xiàn)狀及相關(guān)研究進(jìn)展。

艾滋??；抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療；研究進(jìn)展

1 抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物及治療方案

根據(jù)藥物性質(zhì)和作用機(jī)制的不同，抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物共分為六大類：核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(Protease inhibitors，PIs)、融合抑制劑(fusion inhibitors)、進(jìn)入抑制劑(entry inhibitors)以及整合酶抑制劑(integrase inhibitors)。表1、表2分別列舉了美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局(US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的及臨床試驗(yàn)中的抗病毒藥物和藥物合劑[1]。

表1 FDA批準(zhǔn)的及臨床試驗(yàn)中的抗病毒藥物

*發(fā)達(dá)國(guó)家已不再普遍使用

表2 FDA批準(zhǔn)的及臨床試驗(yàn)中的抗病毒藥物合劑

*發(fā)達(dá)國(guó)家已不再普遍使用

HIV屬于反轉(zhuǎn)錄病毒，具有高復(fù)制、高更新、高變異的特點(diǎn)，使用單藥治療，患者可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生耐藥，造成治療失敗。臨床上使用三種或三種以上的藥物，通過(guò)聯(lián)合用藥來(lái)提高治療效果，最大限度地抑制病毒的復(fù)制。表3列舉了美國(guó)健康和人類服務(wù)部(US Department of Health and Human Services，DHHS)和國(guó)際抗病毒學(xué)會(huì)(International Antiviral Society-USA，IAS-USA)初治患者推薦治療方案。我國(guó)目前常用的免費(fèi)抗病毒治療方案包括一線治療推薦方案/替代方案與二線治療方案。一線治療推薦方案：TDF+拉米夫定+依非韋倫；替代方案：齊多夫定或阿巴卡韋+拉米夫定+奈韋拉平；二線治療方案：TDF 或齊多夫定+拉米夫定+克力芝。

表3 初治患者推薦治療方案

2 抗病毒治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)

上世紀(jì)90年代中期，幾乎所有的HIV感染者都被建議進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療。隨后研究發(fā)現(xiàn)ART不能徹底清除體內(nèi)的病毒，以及藥物毒副作用的發(fā)生，這種治療策略最終被擯棄。2009年前發(fā)達(dá)國(guó)家多數(shù)HIV感染者仍是在CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低時(shí)才啟動(dòng)HAART[2]。NA-ACCORD研究顯示1997～2007年患者啟動(dòng)HAART時(shí)平均CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)由256 cells/ μl增加至317 cells/ μl，其中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>350 cells/ μl的患者由38%增加至46%[3]。SMART和TEMPRANO研究發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>500 cells/ μl時(shí)啟動(dòng)HAART與CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于350 cells/ μl時(shí)啟動(dòng)HAART相比，前者AIDS相關(guān)與非AIDS相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率均有顯著降低[4，5]。目前美國(guó)的指南已經(jīng)建議CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>500 cells/ μl的患者啟動(dòng)HAART。表4總結(jié)了目前世界范圍幾個(gè)權(quán)威組織所提供的ART指南。

表4 目前啟動(dòng)HAART的指南

BHIVA：British HIV Association，英國(guó)艾滋病學(xué)會(huì)；EACS：European AIDS Clinical Society，歐洲艾滋病臨床學(xué)會(huì)

選擇合適的時(shí)機(jī)啟動(dòng)HAART是治療的關(guān)鍵，早期還是延遲啟動(dòng)HAART，需要綜合評(píng)價(jià)患者的情況。

延遲啟動(dòng)HAART的原因：①避免藥物毒副作用；②避免降低無(wú)癥狀HIV感染者生活質(zhì)量；③CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，AIDS相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率相對(duì)較低；④患者要求推遲治療的意愿；⑤患者依從性不佳，有潛在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。早期啟動(dòng)HAART的原因：①目前有簡(jiǎn)單，有效且方便的治療方案；②保護(hù)免疫系統(tǒng)功能；③避免在CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高時(shí)仍可能發(fā)生的機(jī)會(huì)性感染與HIV相關(guān)疾病(結(jié)核、淋巴瘤、肺炎、帶狀皰疹等)；④降低性傳播風(fēng)險(xiǎn)。

3 特殊人群的抗病毒治療

3.1 嬰幼兒與兒童 2015年DHHS在指南中提出，對(duì)于1歲以下感染HIV的嬰幼兒均進(jìn)行HAART，無(wú)需評(píng)價(jià)臨床特征、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)或是病毒載量[6]。對(duì)于1歲以上的兒童治療時(shí)機(jī)選擇見(jiàn)表5。

表5 DHHS對(duì)1歲以上兒童抗病毒治療時(shí)機(jī)推薦

3.2 HBV、HCV合并感染 Weber等[7]報(bào)道了23411例HIV感染者中1246例死亡，其中14.5%死于肝臟相關(guān)疾病。在這些死于肝臟相關(guān)疾病的患者中有16.9%合并HBV感染，有66.1%合并HCV感染，有7.1%合并HBV、HCV雙重感染。通常使用的針對(duì)HIV的NRTI對(duì)HBV同樣有效，因此DHHS和BHIVA的指南都建議合并HBV感染的HIV感染者的治療方案必須包括兩種對(duì)HBV有效的NRTI[8，9]。研究證明HIV、HCV合并感染的患者較單一HCV感染患者肝纖維化進(jìn)程明顯加快[10，11]。同樣的，合并HCV感染的患者終末期肝病的發(fā)病率也會(huì)顯著升高[12]。而HAART帶來(lái)的收益要大于藥物引起的肝損傷，因此，DHHS和BHIVA的指南都建議HIV、HCV合并感染的患者無(wú)需考慮CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，立即啟動(dòng)HAART[8，9]。

3.3 HIV相關(guān)腎病 HIV相關(guān)腎病(HIV-associated nephropathy，HIVAN)會(huì)導(dǎo)致HIV感染者出現(xiàn)腎衰竭。研究證明HAART可以保護(hù)腎臟功能，延長(zhǎng)HIVAN患者的壽命[12，13]。DHHS的指南建議對(duì)于HIVAN患者，無(wú)需評(píng)估CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，均予以啟動(dòng)HAART[13]。

3.4 惡性腫瘤 幾項(xiàng)隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)表明，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于350 cells/ μl的HIV感染者AIDS相關(guān)與非AIDS相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)病率均會(huì)升高[14～17]。而由慢性病毒感染(HBV、HCV、HPV、EB病毒等)引起的腫瘤與機(jī)體免疫缺陷相關(guān)[18，19]。持續(xù)的HIV病毒血癥是非霍奇金淋巴瘤以及其他AIDS相關(guān)惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。因此通過(guò)HAART抑制HIV復(fù)制，維持CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，可以降低HIV感染者罹患AIDS相關(guān)或非AIDS相關(guān)惡性腫瘤的概率。EACS在指南中新增了霍奇金淋巴瘤和HPV相關(guān)腫瘤為無(wú)需評(píng)估CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，立即啟動(dòng)HAART的適應(yīng)證[21]。

3.5 孕婦及哺乳期婦女 對(duì)HIV感染的孕婦進(jìn)行抗病毒治療可以顯著降低圍產(chǎn)期母嬰垂直傳播的概率，DHHS指南建議所有HIV感染孕婦均進(jìn)行HAART[22]。

SMART研究證明，中斷抗病毒治療與持續(xù)的抗病毒治療相比，前者的發(fā)病率和死亡率均高于后者[23]，另有研究證明HAART可以顯著降低通過(guò)哺乳傳播HIV的概率[24，25]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，HIV感染的孕婦在產(chǎn)后應(yīng)當(dāng)繼續(xù)進(jìn)行HAART，尤其是準(zhǔn)備進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的哺乳期婦女。WHO的指南建議所有HIV感染的孕婦以及母乳喂養(yǎng)的哺乳期婦女均進(jìn)行HAART，無(wú)需評(píng)估CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[26]。

3.6 合并機(jī)會(huì)性感染 通常情況下，合并機(jī)會(huì)性感染的HIV感染者，在機(jī)會(huì)性感染治療后應(yīng)盡早啟動(dòng)HAART。而合并隱球菌腦膜炎的HIV感染者，HAART應(yīng)當(dāng)適當(dāng)推遲，過(guò)早啟動(dòng)HAART并不能降低發(fā)病率與死亡率[27，28]。WHO建議合并隱球菌腦膜炎的HIV感染者，在抗真菌治療有效后再啟動(dòng)HAART[29]。合并結(jié)核的HIV感染者，早期啟動(dòng)HAART的收益要大于完成結(jié)核治療后再啟動(dòng)HAART，尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50 cells/ μl的患者[30～32]。DHHS指南提出CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50 cells/ μl的患者，HAART應(yīng)當(dāng)在抗結(jié)核治療后兩周內(nèi)啟動(dòng)；CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的患者，HAART可推遲至抗結(jié)核治療后8～12周啟動(dòng)，以減少免疫重建綜合征以及其他不良事件的發(fā)生[8]。合并結(jié)核性腦膜炎的HIV感染者，過(guò)早啟動(dòng)HAART并不能改善預(yù)后，反而會(huì)增加四級(jí)不良事件的發(fā)生[33]。

4 經(jīng)治患者的管理

隨著新的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的出現(xiàn)和病毒耐藥檢測(cè)的臨床應(yīng)用，經(jīng)治患者較以往有了更多、更好的藥物選擇。明確病毒抑制不完全的原因是經(jīng)治患者治療的關(guān)鍵。大部分情況下治療失敗是由于患者的依從性差、藥物耐受不佳或藥物效力不足。臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者的病史特點(diǎn)、可能有效的藥物及最佳病毒抑制的藥物組合制定個(gè)體化方案。

5 如何定義治療失敗

我國(guó)指南中對(duì)治療失敗的定義是在持續(xù)接受HAART的患者中，開(kāi)始治療(啟動(dòng)或調(diào)整)后12個(gè)月時(shí)血漿HIV RNA大于50 copies/ml或出現(xiàn)病毒反彈。2015年4月更新的 DHHS抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療指南將病毒學(xué)失敗定義為無(wú)法達(dá)到或維持使血漿病毒載量低于200 copies/ml。該定義試圖將孤立的低水平病毒載量與更高水平的持續(xù)病毒復(fù)制區(qū)分開(kāi)來(lái)。孤立的低水平病毒載量是指在達(dá)到完全病毒學(xué)抑制后又孤立的檢測(cè)到血漿病毒載量陽(yáng)性，隨后又回復(fù)陰性，英文稱之“Virologic blip”。Virologic blip與耐藥發(fā)生無(wú)關(guān)，與疾病進(jìn)展也無(wú)關(guān)。隨著檢測(cè)水平的提高，Virologic blip正越來(lái)越被各實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)[34]。在持續(xù)性血漿病毒載量>200 copies/ml的患者中，則可能發(fā)生耐藥突變[35，36]。

6 經(jīng)治患者的治療目標(biāo)

經(jīng)治患者的治療目標(biāo)是通過(guò)完全抑制病毒復(fù)制以增加無(wú)病生存的時(shí)間。要達(dá)到最佳的病毒抑制效果通常需要使用至少兩種完全有效的藥物再加上一種部分有效的藥物。啟動(dòng)新的治療方案前，根據(jù)患者的治療史，初步判斷可能發(fā)生耐藥的藥物。非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、胞嘧啶類似物核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如拉米夫定和恩曲他濱、融合抑制劑恩夫韋地(enfuvirtide)、整合酶抑制劑雷特格韋(raltegravir)和埃替格韋(elvitegravir)容易耐藥。其他核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、利托那韋激動(dòng)的蛋白酶抑制劑(ritonavir-boosted PIs)、整合酶抑制劑度魯特韋(dolutegravir)的耐藥則較少發(fā)生。有條件的情況下，藥物耐藥性檢測(cè)則有助于明確耐藥并選擇合適方案。因X4毒株的存在，使用CCR5拮抗劑則應(yīng)檢測(cè)病毒嗜性。

由于患者無(wú)法堅(jiān)持持續(xù)的治療、藥物耐受不佳或感染高度耐藥毒株等原因，無(wú)法達(dá)到完全抑制病毒復(fù)制的目標(biāo)。治療目標(biāo)就應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)變?yōu)樵诰S持臨床和免疫學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定的前提下最小化藥物毒性和避免耐藥突變的進(jìn)一步累積?；颊邞?yīng)選擇耐受良好的藥物堅(jiān)持治療，以等待新的藥物出現(xiàn)，而不能因?yàn)槟退幘屯Ｖ怪委煻鴮?dǎo)致疾病迅速進(jìn)展[37，38]。

7 沒(méi)有或僅低度耐藥患者的治療

目前的臨床數(shù)據(jù)表明，以非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為一線治療失敗的患者應(yīng)選擇含利托那韋激動(dòng)的蛋白酶抑制劑加核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或雷特格韋作為二線治療方案。以整合酶抑制劑為一線治療失敗的患者目前缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持，亦可按照同樣的原則選擇二線治療方案[39，40]。如果耐藥檢測(cè)提示沒(méi)有相關(guān)耐藥出現(xiàn)，則重點(diǎn)應(yīng)提高患者對(duì)原治療方案的依從性。病毒抑制不完全表現(xiàn)為持續(xù)低水平血漿病毒復(fù)制。患者血漿可持續(xù)檢測(cè)到低水平的HIV-1 RNA，但又不足以達(dá)到可進(jìn)行耐藥檢測(cè)的水平，通常血漿病毒載量<1000 copies/ml。持續(xù)低病毒血癥的患者中，部分患者的血漿病毒載量<200 copies/ml，部分則維持在200～1000 copies/ml。無(wú)論病毒載量如何，首先應(yīng)評(píng)價(jià)患者的依從性和排除藥物-藥物相互作用或藥物-食物相互作用。在排除以上原因后，可考慮繼續(xù)目前的治療方案直到血漿病毒載量足夠進(jìn)行耐藥檢測(cè)。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，持續(xù)低病毒血癥患者發(fā)生耐藥的可能性很大。更佳的選擇是盡早調(diào)整治療方案以加強(qiáng)抗病毒治療效果，可增加1～2種全新的完全有效的藥物或直接調(diào)整為三種完全有效的藥物[41]。尚有較為激進(jìn)的方法即停止所有抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，在病毒反跳后進(jìn)行耐藥檢測(cè)。中斷治療可能對(duì)患者有害，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)證實(shí)中斷治療的安全性，也無(wú)法證實(shí)該策略能更好的幫助醫(yī)生選擇治療方案。

8 多耐藥患者的治療

不規(guī)范的治療和依從性不佳可使患者累積相當(dāng)?shù)哪退?，?duì)這類患者，應(yīng)首先回顧其抗病毒治療史和耐藥檢測(cè)結(jié)果。全新種類的藥物如進(jìn)入抑制劑、整合酶抑制劑等，對(duì)未曾使用過(guò)的患者應(yīng)當(dāng)是完全有效的。治療方案應(yīng)至少包括2種完全有效的藥物才能達(dá)到完全的病毒學(xué)抑制。

9 無(wú)法達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者的治療

隨著新的抗病毒藥物的問(wèn)世，這種情況出現(xiàn)較少，但臨床處理更加復(fù)雜。有研究表明，在已有非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和恩夫韋地耐藥突變的情況下，仍繼續(xù)使用這些藥物對(duì)患者是沒(méi)有益處的，反而有可能降低其他藥物的有效性[42，43]。相反的，有研究表明，盡管已出現(xiàn)M184 V突變，繼續(xù)使用含拉米夫定或恩曲他濱的方案仍是有益的[44，45]。同樣對(duì)核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的方案也可能是有益的[46]。截至目前，仍缺少隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)指導(dǎo)醫(yī)生如何更好地維持這類患者臨床和免疫學(xué)穩(wěn)定。唯一肯定的是，停止所有的抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療會(huì)讓疾病進(jìn)展的更快[47，48]。不論最后的治療方案為何，都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的免疫學(xué)狀態(tài)和臨床疾病進(jìn)展及可能的藥物毒性。如果有新的藥物出現(xiàn)應(yīng)當(dāng)重新評(píng)估患者的治療方案。

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Advances in antiviral therapy for AIDS

LI Jian-hui，BAI Fan，WANG Chun-fu，SUN Yong-tao

(Department of Infectious Diseases，Tangdu Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University，Xi′an 710038，China)

SUNYong-tao

The highly active antiretroviral therapy (HAART)is a landmark in the therapeutic area of HIV/AIDS.The HAART can effectively control HIV replication，slow the disease progress and significantly improve the prognosis of patients with HIV/AIDS.During the past three decades，various types of antiretroviral agents and combined regimens have been developed and updated.In this article，we will review the treatment status and relative research progress in antiretroviral therapy of AIDS at home and aboard.

HIV/AIDS； Highly active antiretroviral therapy (HAART)； Advances

R512.91；R 453.2

A

1672-6170(2016)02-0017-06

國(guó)家“十二五”科技重大專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：2014ZX10001002)

孫永濤，男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。國(guó)家疾病預(yù)防控制專家委員會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染病醫(yī)師分會(huì)常委，全軍感染病專業(yè)技術(shù)委員會(huì)副主任委員，中央軍委保健專家，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院客座教授，陜西省肝病學(xué)會(huì)和感染病學(xué)會(huì)副主任委員。主要研究方向：艾滋病功能性治愈基礎(chǔ)與臨床研究。

2016-01-06)

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)極大地改善了艾滋病的預(yù)后，使其從一種致死性疾病變?yōu)橐环N可控制的慢性感染性疾病。在過(guò)去三十多年間，多種新的抗病毒藥物不斷問(wèn)世，使患者有了更多的治療選擇。本文將從全球視角就抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物及治療方案、治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)、特殊人群的抗病毒治療、經(jīng)治患者的管理進(jìn)行概述。