黨夏（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

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雷替曲塞合成工藝綜述

黨夏
（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

摘要：雷替曲塞被廣泛用于治療晚期結(jié)腸、直腸癌。按不同的起始原料對(duì)抗癌藥物雷替曲塞的合成方法進(jìn)行了總結(jié)。

關(guān)鍵詞：雷替曲塞；合成工藝

1　前言

雷替曲塞（Raltitrexed，I），化學(xué)名N-［5-［N-［（3，4-二氫- 2-甲基- 4-氧- 6-喹唑啉基）-甲基］- N-甲氨基］- 2-噻吩基］- L-谷氨酸鹽酸鹽，是由英國(guó)的Rolay Marsden與捷利康（Zeneca）制藥公司于二十世紀(jì)80年代末共同開(kāi)發(fā)的一種抗腫瘤藥物。它是一種葉酸衍生物，可以與腺苷合成酶（TS）結(jié)合而抑制其作用［1-3］。由于其具有胸腺嘧啶合成酶特異性的抑制作用，使體內(nèi)無(wú)法產(chǎn)生去氧核糖核酸所需的物質(zhì)胸腺嘧啶，導(dǎo)致癌細(xì)胞內(nèi)的DNA無(wú)法進(jìn)行復(fù)制，從而使癌細(xì)胞停止更新而死亡，因而被廣泛用于治療晚期結(jié)腸、直腸癌［1-3］。

2　雷替曲塞的合成

2.1以2-噻吩甲酸為起始原料

以2-噻吩甲酸為原料，經(jīng)7步反應(yīng)制得雷替曲塞是最早的合成工藝［4-5］。具體為：在三乙胺和叔丁醇存在條件下，2-噻吩甲酸（1）與疊氮磷酸二苯酯（DPPA）反應(yīng)生成2-［N-（叔丁氧羰基）氨基］噻吩（2），然后與碘甲烷發(fā)生N-甲基化反應(yīng)，再在正丁基鋰、二異丙醇胺和干冰作用下發(fā)生羧化反應(yīng)制得化合物（4），化合物（4）與L-谷氨酸二乙酯經(jīng)縮合反應(yīng)得到化合物（5），化合物（5）在三氟乙酸中脫保護(hù)后再與化合物（7）經(jīng)取代反應(yīng)生成化合物（8），最后水解制得雷替曲塞。反應(yīng)歷程如下：

此合成工藝歷程冗長(zhǎng)，且反應(yīng)需要在無(wú)水條件下進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻，同時(shí)正丁基鋰試劑價(jià)格昂貴［6］。鑒于上述原因，化學(xué)家們致力于研究一種反應(yīng)條件溫和、便于操作的雷替曲塞合成工藝。

2.2以2，5-噻吩二甲酸為起始原料

曹勝利等［6］對(duì)雷替曲塞的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，以2，5-噻吩二甲酸作為原料與L-谷氨酸二乙酯縮合制得化合物（11），化合物（11）在三乙胺和叔丁醇存在條件下與疊氮磷酸二苯酯（DPPA）反應(yīng)生成化合物（12），繼而在相轉(zhuǎn)移催化劑和堿存在下與碘甲烷反應(yīng)制得化合物（5），之后的合成步驟與2.1的工藝相同。雖然此合成路線縮短了工藝流程，但制備化合物（11）的產(chǎn)率低，副產(chǎn)物分離困難［1］。

2.3以5-硝基-2-噻吩甲酸為起始原料

趙志全等［7-8］提出了以5-硝基- 2-噻吩甲酸為起始原料，經(jīng)酯化、硝基還原后與乙酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)得到化合物（16），化合物（16）與硫酸二甲酯在甲醇鈉作用下發(fā)生甲基化反應(yīng)，在鹽酸中脫保護(hù)后，再發(fā)生酯化反應(yīng)制得化合物（19），化合物（19）在堿性條件下與化合物（7）縮合、水解、酰氯化即可制得化合物（22）?；衔?2 與L-谷氨酸二甲酯發(fā)生取代反應(yīng)、水解后得到雷替曲塞（I）。該反應(yīng)總體來(lái)說(shuō)原料易得，反應(yīng)簡(jiǎn)單，但原料（13）上的羧基需兩次酯化和水解，合成步驟復(fù)雜冗長(zhǎng)，反應(yīng)時(shí)間也較長(zhǎng)。

2.4以2-噻吩甲醛為起始原料

虞心紅等人［2］對(duì)以5-硝基- 2-噻吩甲酸為起始原料的合成工藝提出了改進(jìn)，采用2-噻吩甲醛為起始原料，經(jīng)硝化、過(guò)氧化氫氧化、酰氯化制得5-硝基- 2-噻吩甲酰氯后，與L-谷氨酸二乙酯縮合，再經(jīng)還原、N-甲基化得到化合物（6），最后水解制得目標(biāo)產(chǎn)物，然而該工藝中過(guò)氧化氫氧化反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，收率低［1］，對(duì)此，郝明春等［1］采用高錳酸鉀氧化、酯化、鐵粉還原制得5-氨基- 2-噻吩甲酸甲酯，（BOC）2O保護(hù)5-氨基后與碘甲烷發(fā)生甲基化反應(yīng)，水解之后得到化合物（4），后者在DCC的作用下與L-谷氨酸二乙酯縮合后，在三氟乙酸作用下脫保護(hù)得到化合物（6），再與化合物（7）經(jīng)取代反應(yīng)最后水解制得雷替曲塞（I）。反應(yīng)歷程如下：

3　展望

雷替曲塞分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性中心，其S型異構(gòu)體具有藥理活性，臨床使用的是S型異構(gòu)體，為此，如何構(gòu)建S型構(gòu)型是合成雷替曲塞的關(guān)鍵。從上述合成工藝中我們可以看到，現(xiàn)有的工藝均是以L-谷氨酸二乙酯作為手性源，自引入L-谷氨酸二乙酯后，各中間體均具有了光學(xué)活性，然而上述工藝均未提及采用何種方法控制其光學(xué)純度。在今后研究中，采用合適的方法控制雷替曲塞的光學(xué)純度將會(huì)是重中之重。

參考文獻(xiàn)

［1］郝明春.雷替曲塞的合成工藝研究［D］.沈陽(yáng)藥科大學(xué)，2007.

［2］虞心紅，毛慶華，張衛(wèi)東，等.胸苷酸合成酶抑制劑雷替曲塞的合成［J］.華東理工大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2005，31（2）：184- 188.

［3］孫海勝.雷替曲塞合成工藝及結(jié)構(gòu)確證的研究［D］.北京化工大學(xué)，2006.

［4］Peter R. Marsham，Leslie R. Hughes，Ann L. Jackman，et al. Quinazolin Antifolate Thymidylate Synthase Inhibitors: Heterocyclic Benzoyl Ring Modifications［J］.J.Med.Chem.，1991，34（5）：1594- 1605.

［5］Leslie R. Hughes，Macclesfield. Anti- tumour Agents［P］. US：4992550，1991- 02- 12.

［6］曹勝利.抗癌藥雷替曲塞的合成工藝［P］. CN：1216883C，2005 - 08- 31.

［7］趙志全.雷替曲塞的制備工藝［P］. CN：1223593C，2005- 10- 19.

［8］劉方亮.抗癌藥物雷替曲塞的制備工藝研究［D］.山東大學(xué)，2010. □

·科研與開(kāi)發(fā)·

Reviewed of the Preparation of Raltitrexed

DANG Xia
（Anhui Research Institute of Chemical Industry，Hefei 230041，China）

Abstract：Raltitrexed was widely used in treatment of advanced colorectal cancer. Based on the different starting materials，the reviewsummarized the preparation of Raltitrexed.

Key words：Raltitrexed；synthesis process

doi：10.3969/j.issn.1008- 553X.2016.03.003

中圖分類號(hào)：R979.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1008- 553X（2016）03- 0007- 03

收稿日期：2015- 12- 14

作者簡(jiǎn)介：黨夏（1986-），女，畢業(yè)于安徽理工大學(xué)，助理工程師，從事工藝、安全評(píng)價(jià)、職業(yè)衛(wèi)生技術(shù)服務(wù)工作，15656025730，402412029@qq.com。