李　軍，范春雨，崔小麗，楊惠蘭

急性心肌梗死病人溶栓失敗后補(bǔ)救性PCI、再溶栓與保守治療三者間有效性與安全性Meta分析

李軍1，范春雨2，崔小麗1，楊惠蘭2

1．山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院在讀研究生(太原 030001)；2．山西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

摘要：目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)急性心肌梗死病人(AMI)溶栓失敗后補(bǔ)救性PCI(rPCI)、再溶栓(RT)與保守治療(CT)三者之間有效性與安全性。方法應(yīng)用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索The Cochrane Library(2014年第6期)、Pubmed、CBM-disk、CNKI、OVID，收集AMI溶栓失敗所采取的上述措施比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，檢索時(shí)限從1958年(如果建庫(kù)時(shí)間在1958年后，則選擇建庫(kù)日期)至2014年6月30日，語(yǔ)種限中文和英文，由兩名研究者進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5．3軟件從病死率、再梗死率等方面進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入研究文獻(xiàn)8篇，1 177例病人，Meta分析顯示：rPCI、RT、CT在隨訪早期及1年的病死率兩兩比較結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。①rPCI組早期與隨訪1年血運(yùn)重建率均低于CT組[RR=0．56，95%CI(0．38～0．83)；RR=0．52，95%CI(0．38～0．71)]；②rPCI組再梗死率、隨訪1年血運(yùn)重建率均低于RT組[RR=0．20，95%CI(0．06～0．67)；RR=0．60，95%CI(0．39～0．93)]；③RT組血管再通率和左心功能改善均優(yōu)于CT組[RR=2．19，95%CI(1．38～3．47)；RR=0．10，95%CI(0．01～0．19)]。結(jié)論溶栓失敗后的上述三種治療方法均不能降低病死率，但rPCI組血運(yùn)重建率低于CT組，RT組血管再通率和左心功能改善率高于CT組，隨著抗栓藥物及介入器械的不斷改進(jìn)，rPCI和RT的療效還需進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：急性心肌梗死；補(bǔ)救性PCI；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

急性心肌梗死(AMI)通常為血栓形成導(dǎo)致冠脈完全閉塞。治療關(guān)鍵在于早期開(kāi)通梗死相關(guān)的冠脈。溶栓治療和經(jīng)皮直接冠脈介入治療是再灌注主要措施。在目前國(guó)情下，溶栓治療是AMI再灌注的主要方法之一。但是其再通率僅為60%～80%，即使再通其達(dá)到TIMI血流3級(jí)也僅為50%～56%[1]，目前對(duì)于溶栓治療失敗病人采取何種后續(xù)治療方案未有定論。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法評(píng)價(jià)AMI溶栓失敗后補(bǔ)救性PCI(rPCI)、再溶栓(RT)與保守治療(CT)三者之間有效性與安全性，為合理選擇臨床治療方案提供依據(jù)。

1資料與方法

1．1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1．1．1研究對(duì)象AMI溶栓失敗病人。

1．1．2干預(yù)措施①試驗(yàn)組為rPCI，對(duì)照組為CT；②試驗(yàn)組為RT，對(duì)照組為CT；③試驗(yàn)組為rPCI，對(duì)照組為RT。

1．1．3研究類(lèi)型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否采用分配隱匿或盲法。

1．1．4結(jié)局指標(biāo)主要指標(biāo)：病死率；次要指標(biāo)：再梗死率、嚴(yán)重心衰發(fā)生率、缺血性腦卒中發(fā)生率、血運(yùn)重建率、左心室功能改善、出血發(fā)生率。

1．1．5排除標(biāo)準(zhǔn)失訪率超過(guò)20%的研究。

1．2檢索策略應(yīng)用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索The Cochrane Library(2014年第6期)、Pubmed、CBM-disk、CNKI、OVID，收集AMI溶栓失敗所采取的上述三種措施的RCTs，檢索時(shí)限均從1958年(如果建庫(kù)時(shí)間在1958年后，則選擇建庫(kù)日期)至2014年6月30日，語(yǔ)種限中文和英文。檢索詞包括：英文 “AMI”“fibrinolysis”“failed”“rescue PCI”“rescue PTCA”“streptokinase”“t-PA”“conventional treatment”；中文 “急性心肌梗死”“溶栓治療”“尿激酶”“阿替普酶”“失敗”“補(bǔ)救性PCI”等。

1．3文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名評(píng)價(jià)員按照下述標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的研究文章各自獨(dú)立地進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，然后交叉核對(duì)，如遇分歧通過(guò)討論解決，如討論后未能解決則詢(xún)問(wèn)第三位評(píng)價(jià)者。

1．4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5．3軟件進(jìn)行Meta分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為分析統(tǒng)計(jì)量并計(jì)算95%CI。首先應(yīng)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(以P<0．1且I2>50%為檢驗(yàn)水準(zhǔn))，若具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若具有異質(zhì)性，需對(duì)異質(zhì)來(lái)源進(jìn)行分析，若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性，可謹(jǐn)慎采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。以α=0．05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2結(jié)果

2．1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

2．1．1文獻(xiàn)資料初共檢索到文獻(xiàn)381篇，排除不符合及重復(fù)文獻(xiàn)355篇，進(jìn)一步閱讀全文再排除17篇，而后嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，納入了10篇[2-11]，其中Babu等[10]與Sutton等[8]所報(bào)道為同一個(gè)試驗(yàn)，而Kunadian等[10]提供了這組病人隨訪1年和3年的數(shù)據(jù)，Carver等[11]與Gershlick等[9]所報(bào)道為同一個(gè)試驗(yàn)，而Carver等[11]提供了這組病人隨訪1年的數(shù)據(jù)，故上述4篇文獻(xiàn)合為2篇，最終納入8篇文獻(xiàn)[2-9]，共1 177例病人。

2．2文獻(xiàn)概述及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)(見(jiàn)表1)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行ABC分級(jí)。

表1　文獻(xiàn)概述及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2．3研究結(jié)果

2．3．1補(bǔ)救性PCI與保守治療比較

2．3．1．1病死率6篇[2-4，7-9]研究文獻(xiàn)將病死率作為研究指標(biāo)，隨訪時(shí)間跨越較大，先對(duì)隨訪時(shí)間為在醫(yī)院至6個(gè)月期間的研究進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0．69，95%CI(0．45，1．07)]。Belenkie 1992組和Ellis 2000組樣本量少，做敏感性分析，剔除該兩組后再做Meta分析，RR值為0．71(95%CI0．45～1．12)，敏感性分析顯示對(duì)結(jié)果影響不大，說(shuō)明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性好。隨訪時(shí)間為1年的研究有4篇[4，7-9]報(bào)道了病死率，Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0．88，95%CI(0．58，1．33)]。

圖1補(bǔ)救性PCI與保守治療組病死率比較

2．3．1．2缺血性腦卒中發(fā)生率、血運(yùn)重建率、出血發(fā)生率rPCI組缺血性腦卒中發(fā)生率(4個(gè)RCTs[2，7-9])、出血發(fā)生率(1個(gè)RCT[9])均高于CT組[RR=4．09，95%CI( 1．04～16．16)；RR=2．79，95%CI(1．55～5．02)]，rPCI組早期(5個(gè)RCTs[3-4，7-9])與隨訪1年(3個(gè)RCTs[7-9])血運(yùn)重建率均低于CT組[RR=0．56，95%CI(0．38～0．83)；RR=0．52，95%CI(0．38～0．71)]。

圖2補(bǔ)救性PCI組與保守治療組病死率敏感分析比較

2．3．1．3再梗死率、嚴(yán)重心衰發(fā)生率、左心功能改善在早期(3個(gè)RCTs)及隨訪1年(3個(gè)RCTs[7-9])再梗死率、嚴(yán)重心衰發(fā)生率(2個(gè)RCTs[3，9])方面均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0．53，95%CI( 0．28～1．00)；RR=0．60，95%CI( 0．36～1．01)；RR=0．52，95%CI( 0．22～1．20)]。2個(gè)研究[3，7]報(bào)告了左心功能改善，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0．008，I2=86%)，故對(duì)其采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0．06，95%CI( -0．05～0．17)]。

2．3．2補(bǔ)救性PCI與再溶栓比較

2．3．2．1病死率1篇[9]研究文獻(xiàn)將病死率作為研究指標(biāo)，Meta分析結(jié)果顯示，隨訪6個(gè)月及1年，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0．49，95%CI( 0．23～1．06)；RR=0．54，95%CI( 0．27～1．09)]。

2．3．2．2再梗死率、血運(yùn)重建率、出血發(fā)生率rPCI組再梗死發(fā)生率(1個(gè)RCT[9])、隨訪1年血運(yùn)重建率(1個(gè)RCT[9])均低于RT組，而出血發(fā)生率(1個(gè)RCT[9])高于RT組[RR=0．20，95%CI(0．06～0．67)；RR=0．60，95%CI(0．39～0．93)；RR=2．15，95%CI(1．27～3．63)]。

2．3．2．3嚴(yán)重心衰發(fā)生率、缺血性腦卒中發(fā)生率在嚴(yán)重心衰發(fā)生率(1個(gè)RCT[9])與缺血性腦卒中發(fā)生率(1個(gè)RCT[9])方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0．69，95%CI( 0．27～1．76)；RR=2．96，95%CI( 0．31～28．10)]。

2．3．3再溶栓與保守治療比較

2．3．3．1病死率1個(gè)RCT[9]報(bào)道隨訪1年病死率結(jié)果顯示：兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0．95，95%CI( 0．54～1．67)]。

2．3．3．2血管再通率、左室功能改善RT組血管再通率(1個(gè)RCT[6])、左心功能改善(1個(gè)RCT[5])均優(yōu)于CT組[RR=2．19，95%CI(1．38～3．47)；RR=0．10，95%CI(0．01～0．19)]。

2．3．3．3嚴(yán)重心衰發(fā)生率、缺血性腦卒中發(fā)生率、血運(yùn)重建率、再梗死率、出血發(fā)生率在嚴(yán)重心衰發(fā)生率(1個(gè)RCT[9])、缺血性腦卒中發(fā)生率(2個(gè)RCTs[5，9])、早期(1個(gè)RCT[9])及隨訪1年(1個(gè)RCT[9])血運(yùn)重建率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0．90，95%CI( 0．40～2．06)；RR=0．99，95%CI( 0．06～15．72)；RR=1．13，95%CI( 0．73～1．76)；RR=1．02，95%CI( 0．70～1．47)]。由于Gershlick2005與Sarullo2000異質(zhì)性太大，未對(duì)早期病死率(3個(gè)RCTs[5，6，9])、再梗死率(2個(gè)RCTs[5，9])、出血發(fā)生率(2個(gè)RCTs[5，9])進(jìn)行Meta分析。

3討論

本研究存在一定的局限性，①納入研究存在一定偏倚：本研究共納入8個(gè)RCTs[2-9]，其中偏倚分級(jí)B級(jí)4篇[3，6-9]，C級(jí)3篇[2，4-5]，說(shuō)明本研究所納入的文獻(xiàn)存在中至高度偏倚可能性，還有合并用藥、梗死部位及心肌壞死面積、并發(fā)癥、結(jié)局終點(diǎn)的定義、隨訪時(shí)間長(zhǎng)短等存在差異，都可能會(huì)是異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響；②異質(zhì)性分析提示 Gershlick2005與Sarullo2000間存在較大異質(zhì)性，分析原因可能為Gershlick2005組年齡偏高，前壁心梗所占的比例偏低，從癥狀出現(xiàn)到再溶栓的時(shí)間Sarullo2000組未給出無(wú)法比較，Gershlick2005組首次溶栓使用了四種溶栓劑，但Sarullo2000組初次溶栓與再次溶栓均為阿替普酶且為口服片，各組使用劑量及劑型的差異均可能為兩組異質(zhì)性的主要來(lái)源。

AMI溶栓失敗后rPCI、RT、CT三組有效性及安全性比較，在病死率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的原因：①?gòu)陌Y狀出現(xiàn)到rPCI或CT的時(shí)間偏長(zhǎng)，綜合所納入的研究該時(shí)間多位于5 h左右，該時(shí)間進(jìn)一步縮短對(duì)療效的影響有待再研究；②由于抗栓藥物和介入器械(如抽吸導(dǎo)管)的限制，早前補(bǔ)救性PCI之后無(wú)復(fù)流的發(fā)生率比較高；③各組間病人的病情不同，也就是說(shuō)每位病人心梗之后的嚴(yán)重程度不同，這可能有與病人年齡、身體條件、生活習(xí)慣、梗死部位及心肌壞死面積、并發(fā)癥等不同，更多證據(jù)表明rPCI對(duì)于早期有休克、心力衰竭或惡性心律失常病人獲益更為顯著；④術(shù)中術(shù)后各組所采取的用藥方案不同；⑤介入操作人員技術(shù)的掌握及熟練程度不一。rPCI與CT比較，與CT比較，rPCI組出血發(fā)生率較高，可能與其圍術(shù)期抗栓藥物應(yīng)用有關(guān)，但其血運(yùn)重建率顯著下降，對(duì)病人生活質(zhì)量及長(zhǎng)期預(yù)后可能有益，心功能無(wú)明顯改善可能與早期補(bǔ)救性PCI時(shí)無(wú)復(fù)流發(fā)生率較高有關(guān)，隨著抗栓藥物及介入器械的不斷改進(jìn)，rPCI的療效可能進(jìn)一步改善；rPCI與RT比較，rPCI組在再梗死率和血運(yùn)重建率方面優(yōu)于RT，但出血發(fā)生率高于RT，這可能與rPCI手術(shù)時(shí)機(jī)的把握及抗栓藥物的使用有關(guān)，嚴(yán)重心衰發(fā)生率和缺血性腦卒中發(fā)生率兩組均無(wú)明顯差異；RT與CT比較，盡管病死率、嚴(yán)重心衰發(fā)生率、缺血性腦卒中發(fā)生率、血運(yùn)重建率、再梗死率、出血發(fā)生率均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是RT組在血管再通率、左室功能改善方面優(yōu)于CT組，但是Gershlick2005與Sarullo2000間存在明顯的異質(zhì)性，未對(duì)其進(jìn)行Meta分析。

本Meta分析評(píng)價(jià)了AMI溶栓失敗后rPCI、RT與CT三者之間有效性與安全性，結(jié)果顯示三組病死率無(wú)明顯差異，但rPCI組血運(yùn)重建率低于CT組，RT組血管再通率和左心功能改善率高于CT組，早前rPCI受限于介入器械和抗栓藥物，術(shù)中無(wú)復(fù)流發(fā)生率較高，這可能是rPCI組未有顯著療效的原因，隨著抗栓藥物及介入器械(如抽吸導(dǎo)管等)的不斷改進(jìn)，rPCI和RT的優(yōu)勢(shì)是否會(huì)更加顯現(xiàn)還需更多大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)給予進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]霍勇，高煒，丁文惠．心肌梗死[M]．沈陽(yáng)：遼寧科學(xué)技術(shù)出版社，2003：48．

[2]Belenkie I，Traboulsi M，Hall CA，et al．Rescue angioplasty during myocardial infarction has a beneficial effect on mortality：a tenable hypothesis[J]．Can J Cardiol，1992，8：357-62．

[3]Ellis SG，da Silva ER，Heyndrickx G，et al．Randomized comparison of rescue angioplasty with conservative management of patients with early failure of thrombolysis for acute anterior myocardial infarction[J]．Circulation，1994，90：2280-2284．

[4]Ellis SG，Lincoff AM，George BS，et al．Randomized evaluation of coronary angioplasty for early TIMI 2 flow after thrombolytic therapy for the treatment of acute myocardial infarction：a new look at an old study．The Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction (TAMI) Study Group[J]．Coron Artery Dis，1994，5：611-615．

[5]Mounsey JP，Skinner JS，Hawkins T，et al．Rescue thrombolysis：alteplase as adjuvant treatment after streptokinase in acute myocardial infarction[J]．Br Heart J，1995，74：348-353．

[6]Sarullo FM，Americo L，Di Pasquale P，et al．Efficacy of rescue thrombolysis in patients with acute myocardial infarction：preliminary findings[J]．Cardiovasc Drugs Ther，2000，14：83-89．

[7]Ellis SG，Da Silva ER，AmericoL，et al．Review of immediate angioplasty after fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction：insights from the RESCUE Ⅰ，RESCUE Ⅱ，and other contemporary clinical experiences[J]．Am Heart J，2000，139：1046-1053．

[8]Sutton AG，Campbell PG，Silva AR，et al．A randomized trial of rescue angioplasty versus a conservative approach for failed fibrinolysis in ST-segment elevation myocardial infarction：the Middlesbrough Early Revascularization to Limit INfarction(MERLIN) trial[J]．J Am Coll Cardiol ，2004，44：287-296．

[9]Gershlick AH，Stephens-Lloyd A，Haw/cins BHet al．REACT Trial Investigators．Rescue angioplasty after failed thrombolytic therapy for acute myocardial infarction[J]．N Engl J Med，2005，353：2758-2768．

[10]Babu Kunadian，Mbbs，MR，Andrew GC，et al．Early invasive versus conservative treatment in patients with failed fibrinolysis no late survival benefit：the final analysis of the Middlesbrough Early Revascularisation to Limit Infarction (MERLIN) randomized trial[J]．American Heart Journal，2007，763-771．

[11]Amanda Carver，Msc BA．Longer erm follow up of patients recruited to the REACT (Rescue Angioplasty Versus Conservative Treatment or Repeat Thrombolysis Trial)[J]．JACC，2009：118-125．

(本文編輯王雅潔)

通訊作者：范春雨，E-mail：fcy1964@126．com

中圖分類(lèi)號(hào)：R542R256

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．03．008

文章編號(hào)：1672-1349(2016)03-0253-04

(收稿日期：2015-01-06)