閆智杰 李靜 夏芝輝 韓飚 吳麗麗 潘毅

左西孟旦對膿毒癥誘導心肌功能障礙患者血流動力學的影響及其機制研究

閆智杰 李靜 夏芝輝 韓飚 吳麗麗 潘毅

目的 觀察左西孟旦對膿毒癥誘導心肌功能障礙（sepsis induced myocardial dysfunction,SIMD）患者血流動力學及炎癥因子的影響。方法 采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥物對照方法。將SIMD患者分入左西孟旦組和多巴酚丁胺組，入選患者均用藥前及用藥后24h,從靜脈采血5mL，置于以EDTA抗凝的試管中后立即送檢，使用熒光免疫法測定BNP濃度，用ELISA法檢測血清樣本中IL-1及TNF-α的濃度，通過脈搏指示連續(xù)心輸出量測定（Picco）監(jiān)測CI、GEDV、ITBV、EVLM。結果 左西孟旦組較多巴酚丁胺組能夠顯著降低SIMD患者BNP和IL-1、TNF-α水平(P＜0.05)；左西孟旦組CI增加，GEDV、ITBV和 EVLM降低較多巴酚丁胺組明顯(P＜0.05)。結論 與多巴酚丁胺比較，左西孟旦可以更明顯改善SIMD患者的血流動力學參數及減少炎癥因子的含量，具有明顯的抗炎癥作用，更適用于SIMD患者。

左西孟旦；膿毒癥；心肌功能障礙；血流動力學；炎癥因子

膿毒癥誘導心肌功能障礙(SIMD)使重癥監(jiān)護病房患者的死亡率明顯增加。SIMD具有明顯的血流動力學功能障礙，表現心臟收縮功能及心排血量明顯降低。炎癥因子TNF-α和IL-1可直接或間接對心肌造成損傷，在心肌功能障礙中發(fā)揮關鍵性作用。左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，其通過增加細胞收縮蛋白對Ca2+的敏感性及K+通道的開放而兼有強心和擴血管作用。本研究對SIMD患者分別應用左西孟旦與多巴酚丁胺，結果顯示左西孟旦更具有明顯改善血流動力學參數的作用，而且可以減少炎癥因子的含量，具有抗炎效應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月～2014年12月收住南昌大學第四附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科住院膿毒癥患者60例，入選標準：膿毒癥患者診斷參考2001年美國胸科醫(yī)師協(xié)會/危重病醫(yī)學會（ACCP/SCCM），同時伴有心肌功能障礙，滿足

CI＜2.5l/min/m2，GEDVI＞800mL/m2、ITBVI＞1000mL/ m2、EVLMI＞14mL/kg。研究排除：原有心功能不全、器質性心臟瓣膜及結構缺損性心臟病、慢性腎功能衰竭、急性冠狀動脈性疾病、主動脈瘤、惡性心律失常、嚴重氣胸。符合入選標準患者60例，男45例，女15例，其中重癥肺炎38例，泌尿系感染10例，腹腔感染8例及血源性感染4例。通過隨機方法分入左西孟旦組和多巴酚丁胺組，每組各30例。左西孟旦組男22例，女8例，平均年齡（72.5±14.3）歲；多巴酚丁胺組，男23例，女7例，平均年齡（74.3±12.4）歲。左西孟旦組和多巴酚丁胺組患者的年齡、危重程度、基礎疾病數目等一般資料差異無統(tǒng)計學意義。見表1。本研究所遵循的程序符合醫(yī)學倫理學標準，經醫(yī)院倫理委員會批準并經受試者簽署知情同意書。

表1 2組入選時臨床資料比較（x±s）

1.2 方法 所有入選患者均應用心電監(jiān)護儀持續(xù)動態(tài)監(jiān)測血壓、心電、呼吸及血氧飽和度，2組患者入院后給予常規(guī)抗菌素抗感染及接受心衰基礎治療的基礎上，多巴酚丁胺組：給予鹽酸多巴酚丁胺注射液(上海第一生化制藥有限公司)療程24h，以2μg/（kg·min）靜脈滴注開始，如患者能耐受，則2h后加到4μg/（kg·min）持續(xù)靜脈滴注。左西孟旦組：接受左西孟旦注射液(成都圣諾生物制藥有限公司)，療程24h，首先負荷量12μg/ kg，10min靜脈注射，隨后維持量0.1μg/（kg·min）。靜脈滴注，如患者能耐受，則2h后增加劑量到0.2μg/（kg·min），持續(xù)靜脈滴注。入選患者均用藥前及用藥后24h從靜脈采血5mL，置于以EDTA抗凝的試管中后立即送檢，BNP濃度的測定采用美國Biosite公司的TraiageBNP儀器，使用熒光免疫測定法，15～20min后顯示屏直接顯示出指數，范圍為5～5000pg/mL，由本院檢驗科專人嚴格按照試劑說明書操作，批內批間變異系數分辨為513%和519%。細胞因子濃度的測定用ELISA法檢測血清樣本中IL-1及TNF-α的濃度。所有入選患者家屬均簽署行PICCO檢測知情同意書，患者平臥位，行鎖骨下中心靜脈置管，并經股動脈放置一條PICCO專用監(jiān)測導管由德國PULSION公司推出的新一代容量監(jiān)測儀器，通過“熱稀釋”法得出CI、GEDV、ITBV和EVLM，為減少誤差，需連續(xù)3次取均值。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進行分析處理，計量資料采用“x±s”表示，采用單因素方差分析one-way ANOVA，進行方差齊性檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗，各組間兩兩比較采用q檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學意義；2組治療后BNP均有下降（P＜0.05），且左西孟旦組較多巴酚丁胺組下降更明顯（P＜0.05）；左西孟旦組治療后TNF-α、IL-1均明顯下降（P＜0.05），多巴酚丁胺組治療后TNF-α、IL-1與治療前比較未見明顯下降，差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 2組治療前后BNP，TNF-α及IL-1比較（x±s）

2.2 2組治療前Picco監(jiān)測指標比較差異無統(tǒng)計學意義；2組治療后CI均有所升高（P＜0.01），且左西孟旦組較多巴酚丁胺組升高更明顯（P＜0.05）；2組治療后EVLM、ITBV和GEDV均有所下降（P＜0.01）；左西孟旦組較多巴酚丁胺組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

膿毒癥（sepsis）是各種致病微生物或其毒素存在于血液或組織中，導致機體的一種全身性炎性反應，其發(fā)生率及病死率都很高，大約有40%～50%的膿毒癥患者會發(fā)生心肌功能障礙，病死率高達70%～80%[1]。有效的預防和治療心肌功能障礙是膿毒癥治療的重要組成部分。膿毒癥誘導心肌功能障礙（sepsis induced myocardial dysfunction，SIMD）具有明顯的血流動力學功能障礙，表現為心臟收縮功能、心排血量以及射血分數明顯降低。脈搏指示連續(xù)心輸出量測定（Picco）可測出心臟指數（CI）、全心舒張末容積（GEDV）、胸內血容量(ITBV)和血管外肺水(EVLM)，為判斷心肌收縮力的變化、肺水腫程度和心臟前負荷狀態(tài)提供寶貴資料。

炎癥介質的大量釋放在膿毒性休克及多器官功能不全綜合癥發(fā)生發(fā)展中起了關鍵的作用[2]，Kumar等[3]首先提出了膿毒癥時心肌的損害至少一部分因素為炎性因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素1（IL-1）的作用，其主要通過影響鈣離子流和通過一氧化氮合成酶（NOS）和細胞內環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加影響心肌收縮力[4]，TNF-α和IL-1在膿毒癥患者心肌功能損傷中發(fā)揮著協(xié)同作用，單獨存在時，它們均需要很高濃度才可以產生體外的心肌抑制功能，而在共存時，產生同樣作用所需的濃度較前要低50～100倍，血清的心肌抑制效應只有在同時消除TNF-α和IL-1后才會消除。

近年來，有學者提出將腦鈉肽又稱B型腦鈉肽（BNP）作為膿毒血癥和感染性休克時心肌損傷和預后預測生化標志物[5]。B型腦鈉肽（BNP）是一種主要由心室細胞分泌的多肽，當心室容量負荷或壓力負荷增加時心肌合成和釋放BNP就會增多，膿毒血癥時心肌抑制、心功能不全是膿毒血癥患者BNP增高的主要原因，膿毒血癥時BNP水平升高的另一個重要的原因是BNP的合成和降解受內毒素和炎癥因子的介導。這些炎癥介質和內毒素除了對心臟有毒性作用，還可介導BNP基因的表達[6]。本研究結果顯示，左西孟旦組較多巴酚丁胺組治療后BNP下降更明顯，與左西孟旦對SIMD患者的血流動力學具有明顯改善外，且左西孟旦能減少炎癥因子的含量，具有抗炎作用。

左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，它不增加心肌細胞內的鈣離子濃度，而是通過增加細胞收縮蛋白對鈣離子的敏感性來增強心肌細胞的收縮力，不增加心肌耗氧量，不易導致心律失常和細胞損傷，其明顯改善血流動力學參數，同時既不損害心臟舒張功能，也不延長舒張時間。左西孟旦可開放血管平滑肌細胞膜及線粒體膜上三磷酸腺苷敏感型K+通道（K+-ATP），使血管充分擴張，可以降低肺動脈壓、肺毛細血管嵌壓和總外周血管阻力[7]。左西孟旦還可作用于一氧化氮合酶，生成一氧化氮（NO），以此控制冠狀動脈的血流量[8]。除了在血流動力學方面有優(yōu)勢外，左西孟旦免疫調節(jié)劑抑制細胞凋亡等作用近來也備受關注。左西孟旦能夠降低細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂質過氧化物丙二醛（MDA）、腦利鈉鈦(BNP)的水平以及減少可溶性凋亡信號因子Fas/Fas配體，從而具有抗炎、抗氧化以及對抗心肌細胞凋亡的作用[9]。既往研究多數是左西孟旦應用于心臟原發(fā)疾病所致心肌功能障礙患者具有明顯改善其血流動力學及心功能狀態(tài)，但對膿毒癥誘導心肌功能障礙研究較少。本課題從炎癥因子對SIMD的發(fā)病機制影響角度著手，分別應用左西孟旦與多巴酚丁胺，結果顯示左西孟旦更具有明顯改善SIMD患者血流動力學參數的作用，且左西孟旦組血漿中IL-1、TNF-α濃度明顯降低，說明左西孟旦具有明顯的抗炎癥作用，與多巴酚丁胺比較更適用于SIMD患者。

表3 2組治療前后Picco監(jiān)測指標比較（x±s）

[1] Fernandes CJ,de Assuncao MS.Myocardial dysfunction in sepsis：a large,unsolved puzze[J].Crit Care Res Pract,2011,2012(7)：896430.

[2] 紀國業(yè)，王斌，杜江，等.不同時間血液灌流對膿毒癥兔血IL-6及TNF-α的影響[J].現代醫(yī)學，2011,39(2)：129-133.

[3] Kumar V，Thota V，Deel L，et al.Tumor necrosis factor alpha and interlenkin 1 beta are responsible for in vitro myocardial cell depresion induced by human septic shock serum[J].J Exp Med，1996,183（3）：949-958.

[4] 周曉瑞，盧家凱，張京嵐.炎癥介質在膿毒癥心功能障礙中作用的研究進展[J].心血管病雜志，2012,31(11)：762-764.

[5] McLean AS,Huang SJ,Hyama S,et al.Prognostic values of B-type natriuretic peptide in severe sepsis and septic shock[J].Crit Care Med, 2007,35（4）：1019-1026.

[6] Ma KK，Ogawa T，de Bold AJ.Selective upregulation of cardiac brain natriuretic peptide at the transcriptional and translational levels by pro-inflammatory cytokines and by conditioned medium derived from mixed lymphocyte reactions via p38 MAP kinase[J].J Mol Cell Cardiol,2004,36(4)：505-513.

[7] Papp Z，Csapo k,Pollesello P,et al.Pharmacological mechanisms contributing to the clinical efficacy of levosimendan[J].Cardiovase Drug Rcv，2005,23（1）：711.

[8] Cressini E,Caimim PP，Molinan Cl.Hemodynamic effect of intracoronary ad ministration of levosimendan in the anesthetized pig[J].J Cardiovase Pharmacoll，2005,46（3）：3331.

[9] Kyrzopeulos S,Adamopoulos S,Pariasis JT,et al.Levosimendan reduces plasma B-type natriuretic peptide and interleukin and improves central hemodynamics in severe heart failure patients[J].Int J Cardiol，2005,99(3)：4091.

Objective To observe the effects of levosimendan on hemodynamics and inflammatory factors in patients with sepsis-induced myocardial dysfunction (SIMD). Methods A randomized, double-blind, multicenter, positive controlled trial was performed. The SIMD patients were randomly divided into levosimendan group and dobutamine group. Five milliliter venous blood was collected 24 hours before and after treatment and stored in tubes with EDTA anticoagulant. The samples were immediately sent to determine the concentration of BNP by fluorescenceimmunoassay, test the serum content of IL-1 and TNF-α with ELISA, and monitor CI, GEDV, ITBV and EVLM by Pulse indicating continuous determination of cardiac output (Picco). Results Levosimendan reduced significantly the serum concentrations of BNP, IL-1 and TNF-α in patients with SIMD compared to dobutamine (P＜0.05). Furthermore, there were dramatically higher CI and lower GEDV, ITBV and EVLM in levosimendan group than dobutamine (P＜0.05). Conclusion Compared to dobutamine, Levosimendan could obviously improve the hemodynamic indexes of patients with SIMD and decrease the concentrations of inflammatory factors. Consequently, levosimendan has apparent anti-inflammatory role and is more applicable to patients with SIMD.

Levosimendan; Sepsis; Myocardial dysfunction; Hemodynamics; Inflammatory factors

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.27.002

江西省衛(wèi)生廳計劃基金項目 （20155374）

江西 330003 南昌大學第四附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科 （閆智杰 李靜 夏芝輝 韓飚 吳麗麗 潘毅）

李靜 E-mail：76514938@qq.com