張細(xì)鳳 劉炬 葉鋒 鄭紅霞

益腎補(bǔ)肺中成藥干預(yù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡Th1/Th2平衡的臨床研究

張細(xì)鳳 劉炬 葉鋒 鄭紅霞

目的 觀察益腎補(bǔ)肺中成藥（百令膠囊和六味地黃丸）對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的臨床療效及對(duì)Th1/Th2平衡的調(diào)節(jié)作用。方法 收集有腎臟受累和或肺間質(zhì)性病變的SLE患者病例共36例，分為西醫(yī)組和中西醫(yī)結(jié)合組（簡(jiǎn)稱“中西醫(yī)組”），各18例，分別治療6個(gè)月后，觀察2組治療前后IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10水平的變化。結(jié)果 西醫(yī)組總有效率為50.0%，明顯低于中西醫(yī)組的83.3%，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中西醫(yī)組治療后的IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ水平（6.48±1.61）ng/mL、（7.57±2.84）ng/mL、（51.07±6.09）pg/mL、（24.53±3.75）pg/mL均明優(yōu)于西醫(yī)組的（3.27±1.18）ng/mL、（23.97±5.24）ng/mL、（38.23±4.5）pg/mL、（16.85±2.74）pg/mL（P＜0.05）。結(jié)論 益腎補(bǔ)肺中成藥具有一定的調(diào)節(jié)免疫作用，其治療SLE的作用機(jī)制主要就是不斷改善Th1和Th2代表性細(xì)胞因子，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，最終達(dá)到滿意的治療效果。

益腎補(bǔ)肺中成藥；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；Th1/Th2平衡；臨床研究

近年來(lái)，在前期研究證實(shí)中成藥（百令膠囊和六味地黃丸）臨床療效的前提下[1]，對(duì)該組藥調(diào)節(jié)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者Th1/ Th2平衡的效果進(jìn)行觀察，并從Th1/Th2細(xì)胞分泌的代表性細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10的角度來(lái)對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究的所有患者均在2010年6月～2014年12月期間在江西省九江市第一人民醫(yī)院就診，有腎臟受累和或肺間質(zhì)性病變的SLE患者36例，隨機(jī)分成2組。中西醫(yī)結(jié)合治療組18例，男4例，女14例；年齡18～65歲，平均（49.6±8.3）歲；平均病程（46.1±6.9）個(gè)月。西醫(yī)組18例，其中男6例，女12例；年齡19～63歲，平均（49.8±8.6）歲；平均病程（46.3±6.8）個(gè)月。上述2組研究對(duì)象一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) SLE、間質(zhì)性肺病變、狼瘡腎炎（LN）根據(jù)文獻(xiàn)（凱利風(fēng)濕病學(xué)[2]）制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行西醫(yī)診斷。根據(jù)2002年版中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[3]中系統(tǒng)性紅斑狼瘡有關(guān)肺、腎虛癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中醫(yī)證候診斷。

1.3 治療方法 西醫(yī)組：采用糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療。糖皮質(zhì)激素：潑尼松（華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021394）1mg/（kg·d）通常晨起1次服用，待患者病情得到有效控制后2周，或在療程8周內(nèi)，適當(dāng)減少劑量，每2周減10%，最小劑量為0.5mg/（kg·d），潑尼松劑量可用至10mg/d?；颊咴诮邮軠p藥治療期間，若病情出現(xiàn)較大改變，可暫時(shí)不進(jìn)行減藥治療，可繼續(xù)維持原劑量不變。環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023686）：前半年每月1次，穩(wěn)定后改為每3個(gè)月1次（用量16～20mg/kg加入生理鹽水250mL中靜脈滴注，一般每天0.4～0.6g，連用2d）。對(duì)有病情嚴(yán)重者，可以使用較大劑量(潑尼松≥2mg/（kg·d)甚至甲基潑尼松龍沖擊治療，甲基潑尼松龍（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020193）可用至500～1000mg，每天1次，加入5%葡萄糖慢靜脈滴注1～2h，連續(xù)3d為1療程，療程間隔期5～30d，間隔期以及沖擊治療后可將波尼松改為口服用藥，劑量為1～2mg（kg·d)，患者治的治療療程及間隔期時(shí)間需根據(jù)其病情適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整。

中西醫(yī)結(jié)合治療組：在西醫(yī)組基礎(chǔ)上加用六味地黃丸（北京亞?wèn)|生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20055055），每次8丸，每天3次；百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910036）每次1.0g，每天3次。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]對(duì)2組患者的臨床療效進(jìn)行判定。痊愈：患者癥狀及體征基本消失，證候積分減少≥95%；有效：癥狀及體征有所改善，證候積分減少≥30%；無(wú)效：癥狀及體征改善效果不明顯或有加重趨勢(shì)，證候積分減少＜30%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)資料均采用SPSS19.5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效的比較 西醫(yī)組痊愈1例，有效8例，無(wú)效9例，總有效率為50.0%；中西醫(yī)組痊愈3例，有效12例，無(wú)效3例，總有效率為83.3%；2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.500，P＜0.05）。

2.2 2組IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10水平的比較 2組治療前IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組治療后IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10水平的比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10水平的比較（s）

表1 2組IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10水平的比較（s）

指標(biāo)時(shí)間中西醫(yī)組（n=18）西醫(yī)組（n=18）t值P值IL-2（ng/mL）治療前2.93±1.842.94±1.710.016＞0.05治療后6.48±1.613.27±1.186.823＜0.05 IL-4（ng/mL）治療前10.48±4.8410.10±4.880.235＞0.05治療后7.57±2.8423.97±5.24-11.674＜0.05 IL-10（pg/mL）治療前46.87±3.3846.6±3.290.121＞0.05治療后51.07±6.0938.23±4.57.159＜0.05 IFN-γ（pg/mL）治療前14.88±2.8114.73±2.610.166＞0.05治療后24.53±3.7516.85±2.747.016＜0.05

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)屬于一種自身免疫介導(dǎo)造成的彌漫性結(jié)締組織病，主要疾病特征為免疫性炎癥，血清中出現(xiàn)多種自身抗體，累及多器官、多系統(tǒng)損害。好發(fā)于育齡女性，在我國(guó)患病率婦女中達(dá)113/10萬(wàn)人[5]，本病發(fā)病率較高，病情嚴(yán)重，并發(fā)癥多，預(yù)后差，生存率低，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病與多種因素之間存在密切聯(lián)系，在遺傳因素、環(huán)境因素、雌激素水平因素相互作用下，能夠引起T淋巴細(xì)胞減少、T抑制細(xì)胞功能降低、輔助性T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡紊亂及功能異常[6]，從而引起B(yǎng)細(xì)胞增生過(guò)度，自身抗體大量產(chǎn)生。另外，大量研究表明，在SLE疾病發(fā)生和發(fā)展中Th1和Th2之間細(xì)胞因子的失衡具有重要作用[7-8]。根據(jù)本次研究結(jié)果可知，西醫(yī)組總有效率為50.0%，明顯低于中西醫(yī)組的83.3%，2組患者經(jīng)治療后，細(xì)胞因子（血清IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ）水平也有部分改善，特別是中西醫(yī)組，其改善效果更為理想，患者臨床療效得到明顯提高，能夠有效降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度，從而進(jìn)一步控制患者病情發(fā)展。除此之外，本研究不僅證實(shí)了中成藥百令膠囊和六味地黃丸在改善SLE患者癥情與免疫學(xué)指標(biāo)（表略）的良好作用，同時(shí)也證實(shí)了中成藥百令膠囊和六味地黃丸在改善Th1細(xì)胞的細(xì)胞因子IL-2、IFγ水平與Th2細(xì)胞的細(xì)胞因子IL-4、IL-10水平等方面的作用，因此我們可以認(rèn)為益腎補(bǔ)脾中成藥治療SLE的作用機(jī)制就是通通過(guò)發(fā)揮對(duì)Th1和Th2之間細(xì)胞因子的改善作用，來(lái)進(jìn)一步調(diào)節(jié)Th1/ Th2平衡，從而實(shí)現(xiàn)治療目的?？傊?，以上細(xì)胞因子具有多種生物活性在的病機(jī)制中發(fā)揮著一定的作用。但細(xì)胞因子是個(gè)復(fù)雜的免疫調(diào)控，網(wǎng)絡(luò)不能孤立地看待某個(gè)或某些細(xì)胞因子的作用，而應(yīng)該對(duì)多種細(xì)胞因子以及它們間的關(guān)系進(jìn)行總體、系統(tǒng)研究。各種細(xì)胞因子在SLE的發(fā)病中起著不同的作用?，F(xiàn)階段，因檢測(cè)方法持續(xù)更新和不斷完善，在疾病中的作用機(jī)制及其相互關(guān)系將進(jìn)一步得到證實(shí)。因此在中醫(yī)藥治療SLE的現(xiàn)代化研究中可試圖運(yùn)用基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)研究方藥.有望對(duì)中成藥（或中藥復(fù)方）的作用機(jī)制研究取得突破性進(jìn)展。

綜上所述，益腎補(bǔ)肺中成藥治療SLE具有一定效果，其通過(guò)對(duì)Th1和Th2代表性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，使患者機(jī)體內(nèi)Th1/Th2水平得以保持平衡，從而達(dá)到治療疾病的目的和效果，對(duì)患者疾病的好轉(zhuǎn)及健康的恢復(fù)具有明顯作用，因此值得臨床推廣及應(yīng)用。

[1] 張細(xì)鳳.調(diào)節(jié)免疫中成藥與系統(tǒng)性紅斑狼瘡感[D].山東：山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2014.

[2] 栗占國(guó)，唐福林.凱利風(fēng)濕病學(xué)[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2011：1342.

[3] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：45-46.

[5] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì).系統(tǒng)性紅斑狼瘡[J].臨床診療指南風(fēng)濕病分冊(cè),2010，8（4）：56-65.

[6] 廖圣榕.益氣養(yǎng)陰活血中藥治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡43例[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2015，8（12）：1506-1508.

[7] 黨靜，廖迪思，譚瑞興，等.潑尼松聯(lián)合小柴胡湯治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床效果研究[J].中醫(yī)臨床研究，2015，7（36）：97-99.

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.18.109

江西 332000 江西省九江市第一人民醫(yī)院 （張細(xì)鳳 劉炬葉鋒 鄭紅霞）