楊志花 申鳳俊 黃會芳

慢性肝病患者血清瘦素水平的變化及臨床意義

楊志花 申鳳俊 黃會芳

目的 研究慢性肝病患者血清瘦素(leptin)水平的變化，探討其在肝纖維化發(fā)病過程中的意義。方法 20例慢性乙型肝炎和60例肝硬化患者（根據(jù)Child-Pugh分級分為3組，各20例)，采用ELISA法測定血清中瘦素的水平；全自動生化分析儀測定肝功能。20名健康人為對照組。結(jié)果 慢性乙型肝炎組血清瘦素水平（3.80±0.85）μg/L明顯高于正常對照組(3.09±0.76)μg/L（P＜0.05）；肝硬化組血清leptin水平（6.39±1.23）μg/L明顯高于慢性乙肝組(3.80±0.85)μg/L（P＜0.01)；肝硬化患者Child-Pugh A級至C級組血清leptin水平逐漸升高，A級與C級組相比較，血清leptin水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論 隨著慢性肝病患者的病情程度加重，血清瘦素水平逐漸增加，其水平對慢性肝病患者的病情評估具有指導(dǎo)意義。

慢性肝??；瘦素；肝纖維化

瘦素（leptin）是由脂肪細(xì)胞分泌的一種多肽類激素，由肥胖基因編碼，于1994年由Zhang等發(fā)現(xiàn)[1]。它主要作用于下丘腦攝食和飽感中樞的瘦素受體，直接引起食欲減低，增加能量消耗，產(chǎn)熱增加。研究表明，瘦素不僅能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝和脂肪沉積，瘦素還作用于神經(jīng)、心、肺、腎、肝、胃和胰島細(xì)胞，具有廣泛的生物學(xué)作用，而且可能與慢性肝病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。近年來關(guān)于脂肪細(xì)胞因子，如瘦素在肝纖維化、肝硬化的發(fā)生發(fā)展中的作用及意義成為研究的熱點。本實驗旨在觀察慢性肝病患者瘦素與慢性肝病發(fā)展進(jìn)程的關(guān)系，及其與肝功能Child-Pugh評分的相關(guān)性，有望對臨床肝纖維化的診治提供實驗依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2014年6月～2015年1月收治的20例慢性肝炎患者，診斷均符合慢性乙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。年齡24～65歲，平均年齡(40.8±5.7)歲,體重指數(shù)（BMI）(23.24±3.4)kg／m2。60例肝硬化患者均為同期本院住院患者，年齡24～75歲，平均年齡(45.8±8.7)歲,體重指數(shù)(22.70±3.6)kg／m2,排除合并其他肝炎病毒感染、高血壓、糖尿病、心臟病、腎、肺等疾病。對照組20名，男12名，女8名，年齡32～66歲，平均年齡(41.2±3.2)歲,體重指數(shù)(23.40±3.2)kg／m2，均為健康者且無肝功能損害，肝炎病毒標(biāo)志為陰性。各組間性別、年齡和BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 受試者于清晨抽取靜脈血5mL，低溫分離血清。放置在-80℃冰箱內(nèi)保存，待標(biāo)本收集完畢，所有標(biāo)本統(tǒng)一測定。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定(ELISA),均嚴(yán)格按照說明書操作（武漢伊萊瑞特生物科技有限公司)；采用全自動生化分析儀測定肝功能。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSSl9.0軟件分析。計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，相關(guān)性研究采用Spearman相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組瘦素水平比較 與對照組相比，慢性乙型肝炎組和肝硬化組血清瘦素水平明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與慢性乙型肝炎組相比，肝硬化組瘦素水平進(jìn)一步增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01)。見表1。

表1 3組瘦素水平比較（x±s）

2.2 不同Child-Pugh分級肝硬化患者瘦素水平比較Child-PughA級至C級組血清leptin水平逐漸升高;Child-Pugh C級患者血清瘦素水平與Child-Pugh A級和B級患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)；Child-Pugh B級患者血清瘦素水平高于Child-Pugh A級患者,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 肝硬化不同分期leptin水平的比較（x±s）

2.3 相關(guān)性分析 肝硬化患者Child-Pugh評分與血清瘦素水平關(guān)系的分析，采用Spearman相關(guān)分析，結(jié)果瘦素與Child-Pugh評分呈正相關(guān)（r=0.512，P＜0.01)。

3 討論

肝纖維化是各種原因所致的慢性肝損傷的代償修復(fù)反應(yīng)，表現(xiàn)為肝內(nèi)纖維組織增生與沉積，是慢性肝病發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段。近年來研究發(fā)現(xiàn)，瘦素與肝纖維化有密切關(guān)系,瘦素是調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌和能量代謝的重要脂肪源性多肽類激素，具有細(xì)胞因子的特性，通過與相應(yīng)受體Ob-R結(jié)合，作用于中樞和外周的多個位點，對機(jī)體諸多生理系統(tǒng)和代謝通路都有重要影響。正常情況下，肝臟并不產(chǎn)生瘦素，肝纖維化時，活化的肝星狀細(xì)胞可產(chǎn)生瘦素[4]。瘦素促進(jìn)肝纖維化可能的細(xì)胞及分子機(jī)制:一種觀點認(rèn)為是瘦素直接作用于肝星狀細(xì)胞并激活下游信號途徑導(dǎo)致ECM沉積;另一種觀點認(rèn)為是由于枯否細(xì)胞(KC)及竇內(nèi)皮細(xì)胞(SEC)表面存在功能性瘦素受體，瘦素刺激這些細(xì)胞釋放促纖維化因子轉(zhuǎn)換生長因子-1，后者再激活肝星狀細(xì)胞[5]。

動物實驗發(fā)現(xiàn)，瘦素具有促肝纖維化作用。經(jīng)CC14誘導(dǎo)肝損傷的先天缺乏瘦素的ob基因敲除（ob/ob)小鼠沒有發(fā)展為肝纖維化，也未檢測到I型膠原表達(dá)增加；但給小鼠注射外源性瘦素使其恢復(fù)到生理水平后，ob/ob小鼠則發(fā)生了明顯的肝纖維化[6]。在硫代乙酰胺（TAA)誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中，瘦素拮抗劑競爭性抑制瘦素的作用后，肝纖維化程度得到明顯減輕[7]。這表明無論是代謝性或者中毒性慢性肝損傷，瘦素均是促進(jìn)肝纖維化發(fā)生的重要因素。近年來有關(guān)慢性肝病患者血清瘦素水平變化的研究日益增多，但瘦素與慢性肝病的關(guān)系仍存在一定爭議。不同病因所致的肝纖維化血清瘦素水平均升高[8-10]。

本研究結(jié)果表明，慢性乙肝組和肝硬化組血清瘦素水平高于對照組（P＜0.05),與慢性乙型肝炎組相比，肝硬化組血清瘦素水平進(jìn)一步增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01),與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道一致[11-12]，慢性肝病患者血清瘦素水平的升高可能為脂肪組織的產(chǎn)生和肝代謝水平不平衡所致；肝硬化患者血清瘦素水平隨著肝功能加重逐漸升高；結(jié)果與Bolukbas[12]研究結(jié)果相一致。慢性肝病患者血清瘦素水平隨著病情加重逐漸升高，其機(jī)制可能為:（1）瘦素具有減少食物攝入和增加能量代謝的作用，多數(shù)肝硬化患者存在厭食和營養(yǎng)不良，機(jī)體為適應(yīng)攝入減少和營養(yǎng)缺乏，血清瘦素水平呈升高趨勢；（2）TNF-α、TGF-β1、IL-6等炎性因子分泌增加，這些炎性因子作用于脂肪細(xì)胞使瘦素分泌增多[13]；（3）慢性肝病時某些因素如細(xì)胞因子和性激素等水平增高，促使脂肪組織釋放瘦素增加，使肝硬化患者血清瘦素水平明顯上升；（4）腎臟清除率下降:肝硬化時患者常伴有腎功能損害、腎小球濾過率降低，腎臟對瘦素的清除減少，血清瘦素水平升高[14]；（5）高胰島素血癥的作用:肝硬化患者可能存在高胰島素血癥和肝功能惡化，導(dǎo)致肝細(xì)胞合成糖原的能力降低，脂肪細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制異常，刺激脂肪細(xì)胞合成和分泌瘦素[15]。并進(jìn)行Child-pugh肝功能評分與瘦素水平的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示二者存在明顯正相關(guān)（r=0.512，P＜0.01),提示血清瘦素水平可能與慢性肝病的嚴(yán)重程度有關(guān)，血清瘦素水平可能作為評價慢性肝病患者肝功能儲備情況的參考指標(biāo)。因此，在慢性肝病的病情發(fā)生發(fā)展過程中，動態(tài)測定患者血清瘦素水平將有利于臨床監(jiān)視患者病情，有可能作為輔助評價慢性肝病病情的參考指標(biāo)，使慢性肝病患者早期得到及時的診斷，同時給予抗纖維化治療，阻止向肝硬化方向發(fā)展。

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Objective To study the signifi cance in the progress of fi brosis,through exploring change of leptin,in patients with chronic liver disease. Methods Chronic hepatitis B(n=20),and cirrhosis group(n=60);the patients with cirrhosis were further divided into three groups according to individual Child-Pugh score. The levels of leptin in serum sample of patients were measured by ELSIA; liver function was detected by automatic biochemistry analyzer.20 cases of healthy controls. Results The level of leptin in CHB were higher than the control group[(3.80±0.85)μg/L vs (3.09±0.76)μg/L](P＜0.05); serum leptin level in cirrhosis groups were higher than the CHB group[(6.39±1.23)μg/L vs (3.80±0.85)μg/L] (P＜0.01); The level of leptin in cirrhosis gradually elevated from Child-Pugh A group to C group.The level of leptin in Child-Pugh A group had signifi cant difference with C group(P＜0.01). Conclusion The level of leptin increase signifi cantly with the progress of chronic liver disease,the level have the guiding signifi cance in evaluation of severity of cirrhosis.

Chronic liver disease; Leptin; Hepatic fi brosis

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.4.054

山西 030001 山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院消化科（楊志花 申鳳俊 黃會芳）

申鳳俊 E-mail：919016603@qq.com