楊志花 申鳳俊 黃會(huì)芳

慢性肝病患者血清瘦素水平的變化及臨床意義

楊志花 申鳳俊 黃會(huì)芳

目的 研究慢性肝病患者血清瘦素(leptin)水平的變化，探討其在肝纖維化發(fā)病過(guò)程中的意義。方法 20例慢性乙型肝炎和60例肝硬化患者（根據(jù)Child-Pugh分級(jí)分為3組，各20例)，采用ELISA法測(cè)定血清中瘦素的水平；全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定肝功能。20名健康人為對(duì)照組。結(jié)果 慢性乙型肝炎組血清瘦素水平（3.80±0.85）μg/L明顯高于正常對(duì)照組(3.09±0.76)μg/L（P＜0.05）；肝硬化組血清leptin水平（6.39±1.23）μg/L明顯高于慢性乙肝組(3.80±0.85)μg/L（P＜0.01)；肝硬化患者Child-Pugh A級(jí)至C級(jí)組血清leptin水平逐漸升高，A級(jí)與C級(jí)組相比較，血清leptin水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論 隨著慢性肝病患者的病情程度加重，血清瘦素水平逐漸增加，其水平對(duì)慢性肝病患者的病情評(píng)估具有指導(dǎo)意義。

慢性肝??；瘦素；肝纖維化

瘦素（leptin）是由脂肪細(xì)胞分泌的一種多肽類激素，由肥胖基因編碼，于1994年由Zhang等發(fā)現(xiàn)[1]。它主要作用于下丘腦攝食和飽感中樞的瘦素受體，直接引起食欲減低，增加能量消耗，產(chǎn)熱增加。研究表明，瘦素不僅能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝和脂肪沉積，瘦素還作用于神經(jīng)、心、肺、腎、肝、胃和胰島細(xì)胞，具有廣泛的生物學(xué)作用，而且可能與慢性肝病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。近年來(lái)關(guān)于脂肪細(xì)胞因子，如瘦素在肝纖維化、肝硬化的發(fā)生發(fā)展中的作用及意義成為研究的熱點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)旨在觀察慢性肝病患者瘦素與慢性肝病發(fā)展進(jìn)程的關(guān)系，及其與肝功能Child-Pugh評(píng)分的相關(guān)性，有望對(duì)臨床肝纖維化的診治提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2014年6月～2015年1月收治的20例慢性肝炎患者，診斷均符合慢性乙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。年齡24～65歲，平均年齡(40.8±5.7)歲,體重指數(shù)（BMI）(23.24±3.4)kg／m2。60例肝硬化患者均為同期本院住院患者，年齡24～75歲，平均年齡(45.8±8.7)歲,體重指數(shù)(22.70±3.6)kg／m2,排除合并其他肝炎病毒感染、高血壓、糖尿病、心臟病、腎、肺等疾病。對(duì)照組20名，男12名，女8名，年齡32～66歲，平均年齡(41.2±3.2)歲,體重指數(shù)(23.40±3.2)kg／m2，均為健康者且無(wú)肝功能損害，肝炎病毒標(biāo)志為陰性。各組間性別、年齡和BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 受試者于清晨抽取靜脈血5mL，低溫分離血清。放置在-80℃冰箱內(nèi)保存，待標(biāo)本收集完畢，所有標(biāo)本統(tǒng)一測(cè)定。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定(ELISA),均嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作（武漢伊萊瑞特生物科技有限公司)；采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定肝功能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSSl9.0軟件分析。計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，相關(guān)性研究采用Spearman相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組瘦素水平比較 與對(duì)照組相比，慢性乙型肝炎組和肝硬化組血清瘦素水平明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與慢性乙型肝炎組相比，肝硬化組瘦素水平進(jìn)一步增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 3組瘦素水平比較（x±s）

2.2 不同Child-Pugh分級(jí)肝硬化患者瘦素水平比較Child-PughA級(jí)至C級(jí)組血清leptin水平逐漸升高;Child-Pugh C級(jí)患者血清瘦素水平與Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)；Child-Pugh B級(jí)患者血清瘦素水平高于Child-Pugh A級(jí)患者,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 肝硬化不同分期leptin水平的比較（x±s）

2.3 相關(guān)性分析 肝硬化患者Child-Pugh評(píng)分與血清瘦素水平關(guān)系的分析，采用Spearman相關(guān)分析，結(jié)果瘦素與Child-Pugh評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.512，P＜0.01)。

3 討論

肝纖維化是各種原因所致的慢性肝損傷的代償修復(fù)反應(yīng)，表現(xiàn)為肝內(nèi)纖維組織增生與沉積，是慢性肝病發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，瘦素與肝纖維化有密切關(guān)系,瘦素是調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌和能量代謝的重要脂肪源性多肽類激素，具有細(xì)胞因子的特性，通過(guò)與相應(yīng)受體Ob-R結(jié)合，作用于中樞和外周的多個(gè)位點(diǎn)，對(duì)機(jī)體諸多生理系統(tǒng)和代謝通路都有重要影響。正常情況下，肝臟并不產(chǎn)生瘦素，肝纖維化時(shí)，活化的肝星狀細(xì)胞可產(chǎn)生瘦素[4]。瘦素促進(jìn)肝纖維化可能的細(xì)胞及分子機(jī)制:一種觀點(diǎn)認(rèn)為是瘦素直接作用于肝星狀細(xì)胞并激活下游信號(hào)途徑導(dǎo)致ECM沉積;另一種觀點(diǎn)認(rèn)為是由于枯否細(xì)胞(KC)及竇內(nèi)皮細(xì)胞(SEC)表面存在功能性瘦素受體，瘦素刺激這些細(xì)胞釋放促纖維化因子轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子-1，后者再激活肝星狀細(xì)胞[5]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，瘦素具有促肝纖維化作用。經(jīng)CC14誘導(dǎo)肝損傷的先天缺乏瘦素的ob基因敲除（ob/ob)小鼠沒(méi)有發(fā)展為肝纖維化，也未檢測(cè)到I型膠原表達(dá)增加；但給小鼠注射外源性瘦素使其恢復(fù)到生理水平后，ob/ob小鼠則發(fā)生了明顯的肝纖維化[6]。在硫代乙酰胺（TAA)誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中，瘦素拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制瘦素的作用后，肝纖維化程度得到明顯減輕[7]。這表明無(wú)論是代謝性或者中毒性慢性肝損傷，瘦素均是促進(jìn)肝纖維化發(fā)生的重要因素。近年來(lái)有關(guān)慢性肝病患者血清瘦素水平變化的研究日益增多，但瘦素與慢性肝病的關(guān)系仍存在一定爭(zhēng)議。不同病因所致的肝纖維化血清瘦素水平均升高[8-10]。

本研究結(jié)果表明，慢性乙肝組和肝硬化組血清瘦素水平高于對(duì)照組（P＜0.05),與慢性乙型肝炎組相比，肝硬化組血清瘦素水平進(jìn)一步增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01),與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[11-12]，慢性肝病患者血清瘦素水平的升高可能為脂肪組織的產(chǎn)生和肝代謝水平不平衡所致；肝硬化患者血清瘦素水平隨著肝功能加重逐漸升高；結(jié)果與Bolukbas[12]研究結(jié)果相一致。慢性肝病患者血清瘦素水平隨著病情加重逐漸升高，其機(jī)制可能為:（1）瘦素具有減少食物攝入和增加能量代謝的作用，多數(shù)肝硬化患者存在厭食和營(yíng)養(yǎng)不良，機(jī)體為適應(yīng)攝入減少和營(yíng)養(yǎng)缺乏，血清瘦素水平呈升高趨勢(shì)；（2）TNF-α、TGF-β1、IL-6等炎性因子分泌增加，這些炎性因子作用于脂肪細(xì)胞使瘦素分泌增多[13]；（3）慢性肝病時(shí)某些因素如細(xì)胞因子和性激素等水平增高，促使脂肪組織釋放瘦素增加，使肝硬化患者血清瘦素水平明顯上升；（4）腎臟清除率下降:肝硬化時(shí)患者常伴有腎功能損害、腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎臟對(duì)瘦素的清除減少，血清瘦素水平升高[14]；（5）高胰島素血癥的作用:肝硬化患者可能存在高胰島素血癥和肝功能惡化，導(dǎo)致肝細(xì)胞合成糖原的能力降低，脂肪細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制異常，刺激脂肪細(xì)胞合成和分泌瘦素[15]。并進(jìn)行Child-pugh肝功能評(píng)分與瘦素水平的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示二者存在明顯正相關(guān)（r=0.512，P＜0.01),提示血清瘦素水平可能與慢性肝病的嚴(yán)重程度有關(guān)，血清瘦素水平可能作為評(píng)價(jià)慢性肝病患者肝功能儲(chǔ)備情況的參考指標(biāo)。因此，在慢性肝病的病情發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，動(dòng)態(tài)測(cè)定患者血清瘦素水平將有利于臨床監(jiān)視患者病情，有可能作為輔助評(píng)價(jià)慢性肝病病情的參考指標(biāo)，使慢性肝病患者早期得到及時(shí)的診斷，同時(shí)給予抗纖維化治療，阻止向肝硬化方向發(fā)展。

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Objective To study the signifi cance in the progress of fi brosis,through exploring change of leptin,in patients with chronic liver disease. Methods Chronic hepatitis B(n=20),and cirrhosis group(n=60);the patients with cirrhosis were further divided into three groups according to individual Child-Pugh score. The levels of leptin in serum sample of patients were measured by ELSIA; liver function was detected by automatic biochemistry analyzer.20 cases of healthy controls. Results The level of leptin in CHB were higher than the control group[(3.80±0.85)μg/L vs (3.09±0.76)μg/L](P＜0.05); serum leptin level in cirrhosis groups were higher than the CHB group[(6.39±1.23)μg/L vs (3.80±0.85)μg/L] (P＜0.01); The level of leptin in cirrhosis gradually elevated from Child-Pugh A group to C group.The level of leptin in Child-Pugh A group had signifi cant difference with C group(P＜0.01). Conclusion The level of leptin increase signifi cantly with the progress of chronic liver disease,the level have the guiding signifi cance in evaluation of severity of cirrhosis.

Chronic liver disease; Leptin; Hepatic fi brosis

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.4.054

山西 030001 山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院消化科（楊志花 申鳳俊 黃會(huì)芳）

申鳳俊 E-mail：919016603@qq.com