王 甦，黃一楓，劉 佳，周年蘭

揚州大學臨床醫(yī)學院 蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚州 225001

TACE治療原發(fā)性肝癌對肝功能的影響及相關(guān)因素的研究

王 甦，黃一楓，劉 佳，周年蘭

揚州大學臨床醫(yī)學院 蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚州 225001

目的 探討TACE治療原發(fā)性肝癌患者對肝功能的影響及相關(guān)因素。方法 收集120例原發(fā)性肝癌患者，觀察TACE治療前后對肝功能的影響，同時觀察影響肝功能的相關(guān)因素。結(jié)果 (1)TACE治療后3 d、1周復查肝功能ALT、AST、TBIL、DBIL較術(shù)前升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術(shù)后3 d肝功能與術(shù)后1周比較，ALT、AST下降、ALB上升、PT時間縮短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；1個月后復查肝功能，與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；(2)TACE治療次數(shù)對肝功能的影響：TACE 1次48例，TACE 2次45例，TACE≥3次27例，三組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(3)合并門脈癌栓患者，TACE治療后肝功能損傷發(fā)生率影響：有門脈癌栓31例，無門脈癌栓89例，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(4)TACE治療患者中 HBeAg陽性36例；HBeAg陰性59例，HBeAg陽性者肝功能損傷發(fā)生率增高，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(5)TACE治療患者中，HBV DNA低滴度58例、中高滴度38例，兩組肝功能損傷發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(6)Child-Pugh B級患者，HBV DNA低滴度與中高滴度肝功能損害發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 原發(fā)性肝癌TACE治療后3～7 d，肝功能損傷較重，隨著時間的延長，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。TACE次數(shù)、門脈癌栓、Child-Pugh分級、HBV感染是TACE治療原發(fā)性肝癌肝功能損傷相關(guān)因素。

原發(fā)性肝癌；TACE；肝功能；門靜脈癌栓；Child-Pugh分級；HBV DNA

目前肝動脈灌注化療栓塞術(shù) (TACE) 是治療中、晚期原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者的主要手段，其在抑制腫瘤生長、延長患者生存期等方面取得了明顯療效[1-2]。但TACE在取得療效時是否對肝功能造成損傷以及對肝功能影響的相關(guān)因素研究較少。為此，本研究擬從TACE次數(shù)、門脈癌栓、HBV感染、HBV DNA滴度、Child-Pugh分級等方面，探討TACE治療中晚期HCC患者對肝功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年9月-2013年6月蘇北人民醫(yī)院行TACE治療的HCC患者120例，男98例，女22 例，男女比例4.45∶1，年齡 33～79 歲，中位年齡52歲。治療前無門靜脈癌栓89例，有門靜脈癌栓31例；行1次TACE治療者48例，2次TACE治療者45例，3次及以上者27例；HBsAg陽性患者95例，HBeAg陽性患者36例，Child-Pugh A級患者86例，Child-Pugh B 級患者34例；HBV DNA低滴度58例，HBV DNA中滴度28例，高滴度10例，由于高滴度病例數(shù)較少，進行研究時將中高滴度合并，共38例。全部病例診斷均符合2011年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[3]。 HCC的診斷標準：具有兩種典型影像學(包括CT、MRI和超聲檢查)HCC表現(xiàn)，病灶>2cm，或一項典型影像學表現(xiàn)，同時伴血清甲胎蛋白(AFP)>400 ng/ml，或肝穿刺活檢病理診斷為HCC[3]。病例納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)無外科手術(shù)指征；(3)肝功能不低于Child-Pugh B級；(4)凝血功能無異常。排除標準：(1)肝功能Child-Pugh C級；(2)在TACE后行RFA或者外科手術(shù)治療；(3)不能耐受介入手術(shù)者。

1.2 TACE治療方法 采用 Seldinger 法經(jīng)皮股動脈穿刺，在DSA 引導下置入 5F 動脈導管，導管經(jīng)股動脈插管到腹腔動脈，在DSA下評價肝腫瘤的動脈血供情況，將導管超選至腫瘤所在的供血動脈。先灌注化療藥物順鉑，然后經(jīng)導管注入含有比柔吡星(10～40 mg)碘油乳劑及明膠海綿顆粒等栓塞劑，拔出導管、導管鞘，穿刺點加壓包扎、制動。術(shù)后常規(guī)以“甘草酸甘類”等保肝治療3～7 d。TACE治療間隔時間為4～12周，HCC患者120例共治療219次，人均治療1.8次。

1.3 檢測方法

1.3.1 標本采集與處理：患者TACE治療前、治療后第3天、第7天、第30天分別抽取患者空腹靜脈血約3 ml，室溫靜置20～30 min，待血液自然凝固，3 000 r/min 離心10 min，收集血清，保存于-20 ℃冰箱。肝功能采用全自動生化儀Dxc 800TB檢測。

1.3.2 HBV血清標志物：采用化學發(fā)光法，試劑盒由北京四環(huán)生物工程公司提供。

1.3.3 HBV DNA定量檢測：用定量PCR 檢測HBV DNA,由深圳生物工程股份有限公司提供HBV PCR 熒光定量檢測試劑盒, HBV DNA 含量<1.0×103copies/ml判讀為陰性。HBV DNA滴度<1.0×105copies/ml為低滴度；1.0×105copies/ml≤HBV DNA滴度<1.0×107copies/ml為中滴度；HBV DNA滴度≥1.0×107copies/ml為高滴度。

1.3.4 肝功能損害評價：ALT是反映肝細胞損害的最敏感指標之一，故將ALT升高超過正常上限(40 U/L)或 TACE治療后ALT值較TACE術(shù)前升高1倍以上，并大于正常上限以上定義為肝功能損害。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 17.0軟件包進行統(tǒng)計學分析，對TACE治療前后肝功能各項指標的變化采用配對樣本t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 TACE治療對肝功能影響 HCC患者TACE治療后3 d、1周復查，肝功能ALT、AST、TBIL、DBIL 升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，術(shù)后3 d肝功能與術(shù)后1周比，ALT、AST下降、ALB上升、PT時間縮短，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明1周時肝功能已有所好轉(zhuǎn)；術(shù)后予以常規(guī)保肝治療，1個月后復查肝功能，與治療前比較，ALT、AST、TBIL、血清白蛋白(ALB)、凝血酶原時間(PT)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明TACE治療后，患者可出現(xiàn)肝功能損傷，3 d肝功能損傷較重，1周后開始好轉(zhuǎn)，1個月后基本恢復治療前水平(見表1)。

指標ALT(U/L)AST(U/L)DBIL(μmol/L)TBIL(μmol/L)ALB(g/L)PT(s)治療前41．44±27．7951．22±33．167．66±10．5421．24±16．7139．45±5．9814．15±1．05術(shù)后3d86．33±95．05a97．85±128．24a10．61±12．89a28．18±20．93a34．7±6．76a15．59±1．19a術(shù)后1周60．39±46．30bc58．98±43．19bc10．79±11．68bc26．90±20．47bc35．47±6．28bc14．87±1．87bc術(shù)后30d45．47±40．19d60．43±85．91d11．95±36．83d25．31±44．75d38．08±7．56d14．25±1．16d

注：與治療前比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05；與術(shù)后3 d比較，cP<0.05；與治療前比較，dP>0.05。

2.2 HCC患者TACE治療后，TACE次數(shù)、門脈癌栓、HBV DNA及Child-Pugh分級對肝功能的影響 本組資料顯示：TACE 1次，TACE 2次，TACE≥3次，肝功能損傷發(fā)生率逐漸升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。同樣，有門脈癌栓患者較無門脈癌栓患者，更易發(fā)生肝功能損傷，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。本組患者中，HBsAg陽性率79.17%(95例)，其中HBeAg陽性率37.89%(36例)，HBeAg陰性率62.11%(59例)，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示HBsAg陽性患者中，HBeAg陽性者肝功能損傷發(fā)生率升高。病毒滴度的關(guān)系：HBV DNA低滴度58例、中高滴度38例，兩組間肝功能損傷發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明術(shù)前HBV DNA滴度對肝功能有影響，即HBV DNA滴度越高，肝功能損傷發(fā)生比率越高。Child-Pugh A級患者占71.67%(86例)，Child-Pugh B 級患者占28.33%(34例)，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 TACE治療患者TACE次數(shù)、門脈癌栓、HBV DNA及Child-Pugh分級對肝功能的影響

Tab 2 Effect of TACE times, portal vein tumor embollus, HBV DNA and Child-Pugh grading for liver function in HCC after TACE treatment

肝功能變化TACE次數(shù)1次2次≥3次門脈癌栓有無HBVDNA低滴度中高滴度HBeAg陽性陰性Child?Pugh分級A級B級有1520172029151820203715無3325101160432016394919χ2值8．9809．7034．7074．3020．012P值<0．05<0．05<0．05<0．05>0．05

2.3 Child-Pugh分級聯(lián)合HBV DNA滴度與肝功能關(guān)系 Child-Pugh A級患者低滴度40例、中高滴度23例，兩組肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Child-Pugh B級患者共34例，Child-Pugh B HBV DNA低滴度18例、中高滴度15例，兩組肝功能損傷發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

表3 不同Child-Pugh分級聯(lián)合HBV DNA滴度觀察TACE治療HCC患者肝功能變化

Tab 3 Liver function changes of Child-Pugh combined with HBV DNA drops in HCC patients after TACE treatment

肝功能變化Child?PughA級HBVDNA低滴度中高滴度Child?PughB級HBVDNA低滴度中高滴度有108510無3015135 χ2值0．6854．97 P值>0．05<0．05

3 討論

本研究觀察TACE治療后3 d、7 d及1個月后肝功能的變化，結(jié)果顯示肝功能ALT、AST、DBIL、TBIL術(shù)后3 d、7 d均升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；術(shù)后3 d肝功能與術(shù)后7 d相比，ALT、AST下降，ALB上升、PT時間縮短，兩組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；1個月后ALT、AST、TBIL、ALB、PT與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示術(shù)后3 d肝功能損害較重，1周后仍顯示肝功能損害，但已有所好轉(zhuǎn)；1個月后基本達到術(shù)前水平。表明TACE治療后，可短暫引起肝功能損害，并逐漸好轉(zhuǎn)。其肝功能損害發(fā)生機制[1，4]可能為TACE治療腫瘤的同時引起非腫瘤組織缺血缺氧，以及缺血后再灌注損傷，引起氧自由基介導的肝細胞損傷；大劑量的化療藥物灌注入肝臟中，難以避免部分化療藥物進入癌變組織旁的非癌區(qū)，對正常肝細胞造成殺傷。但近年來由于微導管的使用，TACE對肝功能的損傷已明顯減輕。Caturelli等[5]研究發(fā)現(xiàn)TACE治療后肝功能損傷可在2～3周內(nèi)恢復，不會導致明顯的長期肝功能惡化。同時研究顯示，化療引起的機體對肝炎病毒的免疫抑制作用減弱，病毒復制數(shù)增加[6]。HCC患者往往合并慢性肝炎或肝硬化，使病毒活躍，導致肝功能損害。

研究顯示TACE 1次、TACE 2次、TACE≥3次，三組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明TACE治療次數(shù)越多，肝功能損傷發(fā)生率越高。研究表明HCC患者常在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生,多數(shù)經(jīng)歷肝炎-肝硬化-肝癌三步，因而HCC患者肝臟儲備功能下降；加上肝臟再生能力差及營養(yǎng)障礙均可導致TACE術(shù)后出現(xiàn)嚴重肝功能失代償。TACE術(shù)后可引起或加重肝硬化[7]，TACE后化療藥物會促使轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、PDGF、IGF等細胞因子增加，促進膠原纖維形成,導致或加重肝硬化[8]，進一步損害肝功能；多次TACE后肝臟儲備功能下降及促肝纖維化物質(zhì)的大量生成，是肝功能下降原因之一。因此，在臨床治療中，在控制腫瘤的基礎(chǔ)上盡量減少TACE次數(shù)，掌握好治療時間間隔。當腫瘤控制不滿意、TACE治療頻繁時須注意加強對患者保肝治療。

門靜脈癌栓是HCC常見的并發(fā)癥，本研究中有門靜脈癌栓占51.67%，無門靜脈癌栓占48.33%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。表明門靜脈癌栓也是引起TACE后肝功能異常的原因。TACE后肝臟供血顯著減少，導致肝臟發(fā)生缺血缺氧性損傷。有研究發(fā)現(xiàn)有門脈主干或左右支癌栓患者TACE后肝功能損傷特點為: 有癌栓患者TACE后肝功能恢復較慢，雖然經(jīng)過護肝治療，需4周左右肝功能才能明顯恢復，短時間內(nèi)難以達到術(shù)前水平[9-10]。 因此，行TACE治療前了解患者門脈癌栓位置，同時行TACE后需密切觀察肝功能變化。

HCC患者往往合并乙肝感染，本研究中HBsAg陽性患者中，HBeAg陽性者肝功能損傷發(fā)生率升高：HBsAg陽性率79.17%；HBeAg陽性率37.89%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。HBV DNA低滴度58例、中高滴度38例，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，表明HBV DNA滴度越高，肝功能損傷發(fā)生率越高。Lao等[11]報道，對172例患有乙肝的HCC患者行TACE治療，有14.5%的患者術(shù)后發(fā)生乙肝病毒復制，術(shù)后1～3個月復查肝功能，發(fā)現(xiàn)病毒發(fā)生復制組、病毒水平保持不變組及病毒水平下降組分別有12.1%、5.9%和4.7%的患者發(fā)生肝功能明顯異常。本研究Child-Pugh A級與Child-Pugh B級患者行TACE治療后肝功能變化差異無統(tǒng)計學意義，但Child-Pugh B級患者合并高HBV DNA滴度HCC患者在接受TACE治療后，肝功能損傷程度明顯，損傷比例較高：Child-Pugh A級患者占71.67%，Child-Pugh B 級患者占28.33%，行TACE治療后，兩組肝功能變化比較差異有統(tǒng)計學意義。Child-Pugh A級患者低滴度40例、中高滴度23例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。Child-Pugh B級患者共34例，Child-Pugh B級HBV DNA低滴度18例、中高滴度15例，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。原因可能與Child-Pugh B級患者接受TACE后，肝臟儲備功能差，化療藥物對肝臟損傷損傷和乙肝病毒大量復制等有關(guān)，同時也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)高病毒滴度是HCC預后不良的獨立預測因素[12-13]，因此，HCC合并乙肝感染時，應行抗病毒治療。

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(責任編輯：王全楚)

Effect of TACE for liver function in hepatocellular carcinoma and related factors

WANG Su, HUANG Yifeng, LIU Jia, ZHOU Nianlan

Department of Gastroenterology, Subei People’s Hospital, Clinical Medicine of Yangzhou University, Yangzhou 225001, China

Objective To study the effect of TACE for liver function in hepatocellular carcinoma and related factors. Methods One hundred and twenty hepatocellular carcinoma patients who

TACE treatment were collected. The effect of TACE for liver function was observed before and after treatment, and the related factors were analyzed.Results(1) ALT, AST, TBIL, DBIL after 3 days and one week TACE treatment were higher than the pre-operation (P<0.05). Compared with one week TACE treatment, ALT, AST were decreased, ALB was increased, PT was shorted after 3 days TACE treatment (P<0.05). There was no difference in the liver function indexes between pre-operation and after one month (P>0.05); (2) TACE 1 time accounted for 40% (48 cases), TACE 2 times accounted for 37.5% (45 cases), TACE≥3 times accounted for 22.5% (27 cases), there was significant difference among three groups (P<0.05). (3) Patients with portal vein tumor thrombus accounted for 51.67% (31 cases), patients without portal cancerous thrombus accounted for 48.33% (89 cases), there was significant difference in the liver function indexes between two groups (P<0.05). (4) The positive rate of HBeAg was 37.89% (36 cases), HBeAg negative rate was 62.11% (59 cases), there was significant difference in liver injury rate between two groups (P<0.05). (5) Low titer of HBV DNA was 58 cases, middle and high titer of HBV DNA was 38 cases, there was significant difference in liver injury rate between two groups (P<0.05). (6) In 34 cases of Child-Pugh B level patients, low titer of HBV DNA was 15 cases, middle and high titer of HBV DNA was 18 cases, there was significant difference in liver injury rate between two groups (P<0.05).Conclusion TACE can cause liver function injury, within three to seven days after TACE, but with the extension of time, the liver function is gradually improving. Times of TACE, portal vein tumor thrombus, Child-Pugh classification and HBV infection are related factors of liver function injury after TACE.

Hepatocellular carcinoma; TACE; Liver function; Child-Pugh classification; HBV DNA

王甦，醫(yī)學博士，副教授，碩士研究生導師，研究方向：原發(fā)性肝癌的發(fā)病機理與治療。E-mail：wangs@yzu.edu.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.08.011

R735.7

A

1006-5709(2016)08-0881-04

2016-03-13