劉宇翔，劉振華，王雅琴

（1.中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南長沙410078；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南長沙410008）

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帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)精神癥狀分析

劉宇翔1，劉振華2，王雅琴2

（1.中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南長沙410078；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南長沙410008）

摘要：目的研究了解帕金森?。≒D）患者認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)精神癥狀特征，為本病的防治提供科學(xué)依據(jù)。方法選取330例帕金森病例，將病例分為3組，應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表、淡漠量表、簡版老年抑郁量表和神經(jīng)精神問卷（NPI）等進(jìn)行評定，應(yīng)用Excel 2007和SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果330例病例中有128例無認(rèn)知功能障礙（PD-NC），96例存在輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI），有106例存在癡呆（PD-D）。PD-NC組、PD-MCI和PD-D組受教育程度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），Logistic多因素回歸校正其他混雜因素后，發(fā)現(xiàn)受教育程度高是PD認(rèn)知功能障礙的獨立保護(hù)因子（P=0.003），而發(fā)病年齡高、病程長、淡漠及NPI分值高是PD認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素（P＜0.05）。各組間抑郁和淡漠癥狀逐級遞增，存在顯著差異的神經(jīng)精神癥狀是心境惡劣和情感淡漠，核心精神癥狀在PD認(rèn)知功能障礙中常見，PD-NC組占9.38%、PD-MCI組占11.46%、PD-D組占46.22%。結(jié)論受教育程度在PD認(rèn)知功能障礙中充當(dāng)保護(hù)因素，與既往研究一致。異常精神行為癥狀在非癡呆PD患者和PD-D中均非常常見，隨著PD認(rèn)知功能障礙加重，精神行為異常更為多見，以睡眠障礙、夜間行為異常、幻覺、焦慮多見，而欣快和脫抑制相對少見。

關(guān)鍵詞：帕金森病；認(rèn)知功能障礙；神經(jīng)精神癥狀

帕金森?。╬arkinson’s disease，PD）最常見的非運動癥狀之一是認(rèn)知功能障礙［1］，認(rèn)知功能障礙對患者社會功能和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重危害，同時增加照料者的負(fù)擔(dān)、延長住院時間、增加疾病有關(guān)的醫(yī)療費用等。本研究采用多種問卷對帕金森病患者進(jìn)行評估，旨在研究帕金森病認(rèn)知功能障礙患者所存在的精神行為，通過分析進(jìn)一步研究認(rèn)知功能障礙與精神行為異常的總體關(guān)聯(lián)狀況。

1　資料與方法

1.1研究對象

選取2012年9月-2013年9月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診、住院、召回或上門330例確診帕金森患者，均為漢族。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文盲、色盲、語言障礙或其他原因無法溝通者；②存在藥物中毒、內(nèi)分泌代謝性疾病、重度抑郁等其他原因?qū)е抡J(rèn)知功能障礙或癡呆者；③繼發(fā)性帕金森綜合征、腦血管疾病、腦炎、顱腦外傷或手術(shù)者；④惡性腫瘤及其他嚴(yán)重疾病者。

1.2研究方法

330例PD患者，經(jīng)過認(rèn)知功能評估，分為3組：無認(rèn)知功能障礙PD患者（PD with no cognitive impairment，PD-NC）組，輕度認(rèn)知功能損害PD患者（PD with mild cognitive impairment，PD-MCI）組和癡呆（dementia in PD，PD-D）組。PD臨床診斷依據(jù)英國帕金森病協(xié)會腦庫標(biāo)準(zhǔn)，PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)MDS-TF制定的PD-D診斷指南［2］，PD-D診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國際運動障礙學(xué)會（MDS）制定的PD-D的診斷指南［3］。采用漢密爾頓抑郁量表（HAM-D），淡漠量表（AS），簡版老年抑郁量表（GDS-15），神經(jīng)精神問卷（NPI）等對散發(fā)的帕金森病患者進(jìn)行評估。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel 2007和SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，計數(shù)資料用構(gòu)成比表示。計數(shù)資料比較用X2檢驗，計量資料比較用方差分析。應(yīng)用多因素二元Logistic逐步回歸進(jìn)行PD認(rèn)知功能障礙相關(guān)危險因素分析，值及其95%的置信區(qū)間，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1PD-NC、PD-MCI和PD-D組患者一般情況比較

符合PD-MCI診斷者96例，構(gòu)成比為29.09%，符合PD-D診斷者106例，構(gòu)成比為32.12%，PD-NC組128例。一般人口進(jìn)行分析比較，PD-NC組男性66例，女性62例，PD-MCI組男性51例，女性45例，PD-D組男性51例，女性55例，性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在年齡比較方面，其中PD-D組平均年齡為67.89歲，較PD-MCI組的62.48歲和PD-NC組的61.64歲均大，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），而PD-MCI組和PD-NC組平均年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。將患者按受教育年限分組后進(jìn)行比較，PD-NC組的平均受教育年限為11.48年，要高于PD-MCI組的9.83年和PD-D組的8.78年，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1　不同分型PD認(rèn)知功能障礙患者一般情況比較

2.2PD-NC、PD-MCI和PD-D組患者精神行為評估

對各組患者進(jìn)行精神行為的評估，HAM-D和AS分值在PD-NC、PD-MCI和PD-D各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且各組中輕到中度抑郁癥狀（HAM-D＞9分）和淡漠癥狀（AS＞13分）的比例逐漸遞增，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。簡版老年抑郁量表（GDS-15）評估中，診斷抑郁癥狀比HAM-D稍低，且只在PD-D組與PD-MCI組、PD-D組與PD-NC組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

NPI評估“頻率×嚴(yán)重性”平均分值在PD-D組為（18.45±9.16），PD-MCI組為（11.66±9.03），較PD-NC組（9.10±8.62）均顯著增高，3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。進(jìn)一步分析NPI各亞項平均分值；PD-D、PD-MCI和PD-NC組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義的NPI亞項是心境惡劣和情感淡漠；而只在PD-D組與PD-MCI組、PD-NC組與PD-D組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的NPI亞項為幻覺和異常運動。見表2。

NPI各亞項中至少有一項癥狀存在者（頻率×嚴(yán)重性≥1），PD-NC組占83.59%，PD-MCI組占87.50%，PD-D組占100.00%；NPI各亞項中至少有一項有臨床意義癥狀存在者（頻率×嚴(yán)重性≥4），PD-NC組占52.34%，PD-MCI組占80.21%，PD-D組占93.40%。在NPI中頻率×嚴(yán)重性≥1比例超過20%的亞項：PD-NC組中，依次為睡眠/夜間行為、心境惡劣、情感淡漠、易激惹/情緒不穩(wěn)和焦慮；PDMCI組中，依次為情感淡漠、心境惡劣、睡眠/夜間行為和焦慮；PD-D組中，依次為情感淡漠、睡眠/夜間行為、心境惡劣、幻覺、焦慮和易激惹/情緒不穩(wěn)；其中睡眠/夜間行為在3組中分布比例均超過40%。在NPI中頻率×嚴(yán)重性≥4比例排列前3名的亞項：PD-NC組為睡眠/夜間行為、情感淡漠、心境惡劣和焦慮；PD-MCI組為情感淡漠、心境惡劣、睡眠/夜間行為；PD-D組為情感淡漠、睡眠/夜間行為和心境惡劣。見表2。

NPI亞項有癥狀存在（頻率×嚴(yán)重性≥1）比例中，PD-NC組和PD-MCI組比較，情感淡漠差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；PD-MCI和PD-D組比較，妄想、幻覺、情感淡漠、異常運動和食欲/進(jìn)食障礙差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。NPI亞項有臨床意義癥狀存在（頻率×嚴(yán)重性≥4）比例中，PD-NC和PDMCI組比較，心境惡劣、焦慮和情感淡漠差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；PD-MCI和PD-D組比較，妄想、幻覺、情感淡漠、易激惹/情緒不穩(wěn)和食欲/進(jìn)食障礙差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表2　帕金森病認(rèn)知功能障礙精神行為評估

核心精神癥狀（包括妄想、幻覺或兩者同時存在）在PD認(rèn)知功能障礙中常見，PD-NC組占9.38%、PD-MCI組占11.46%、PD-D組占46.22%，3組比較PD-D組精神癥狀發(fā)生率較PD-NC組和PD-MCI組明顯增高（X2=37.31；P＜0.01；其中PD-NC組與PD-MCI組；P＜0.01；PD-MCI組與PD-D組，P＜0.01；PD-NC組與PD-D組，P＜0.01）。

表3　帕金森病認(rèn)知功能障礙NPI各亞項分布比例比較

2.3PD患者認(rèn)知功能障礙的影響因素研究

將所有可能影響因素性別、年齡、受教育程度、發(fā)病年齡、病程、H-Y分期、漢密爾頓抑郁量表、淡漠量表和神經(jīng)精神量表為自變量，無認(rèn)知功能障礙組（PD-NC）和有認(rèn)知障礙組（PD-MCI，PD-D）為應(yīng)變量，最大對數(shù)似然函數(shù)值的顯著性檢驗（α入= 0.10，α出=0.15）進(jìn)行模型擬合，逐步多變量Logistic回歸分析法進(jìn)行分析。各變量賦值見表4。

PD患者受教育程度越高，越不容易發(fā)生認(rèn)知障礙，受教育程度為獨立保護(hù)因素（P=0.003）；發(fā)病年齡越高、病程越長、淡漠及NPI分值越高，則越容易發(fā)生認(rèn)知障礙，該因素為獨立危險因素（P＜0.05）。見表5。

表4　逐步多變量Logistic回歸分析賦值

表5　逐步多變量Logistic回歸分析

3　討論

以往研究中，認(rèn)為年齡是PD認(rèn)知功能障礙比較確定的危險因素［4-5］，而受教育程度在PD認(rèn)知功能障礙中也充當(dāng)保護(hù)因素［6］。本研究中年齡在PD-MCI組和PD-NC組中單因素分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但PD-D組年齡較PD-MCI和PD-NC組均明顯增大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Logistic多因素回歸分析經(jīng)其他因素校正后，年齡不是PD-D的獨立危險因素，這與既往研究報道不一致，分析原因，可能與本總體PD研究對象年齡相對較輕（平均年齡60.47歲）有關(guān)，年齡在整個危險因素中起輔助促進(jìn)效應(yīng)，而不是獨立危險因素。受教育程度高為PD認(rèn)知功能障礙的獨立保護(hù)因子，受教育程度在PD-MCI和PD-D組中較PD-NC組顯著減低，Logistic多因素回歸分析經(jīng)其他因素校正后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，認(rèn)為受教育程度高對PD認(rèn)知功能障礙起一定的保護(hù)作用，與既往研究一致。推測其原理，因為高級智力活動和學(xué)習(xí)一定程度上可以改善大腦功能（神經(jīng)元突觸密度增加、大腦體積增大等），從而減緩或延遲認(rèn)知功能下降。

通常認(rèn)為淡漠、幻覺、焦慮、抑郁等在PD患者中常見，并與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。MDS-TF推薦的PD-D診斷指南中，提出將精神行為異常作為很有可能PD-D的支持診斷條件，但目前還沒有足夠的證據(jù)推薦其為PD-MCI的支持診斷條件［7］。PD-MCI組和PD-D組抑郁和淡漠癥狀較PD-NC組明顯增多，Logistic多因素回歸分析校正其他因素后表明淡漠是發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素。但抑郁癥狀在多因素校正后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示其致PD認(rèn)知功能障礙的危險程度不如淡漠癥狀。既往對40例非癡呆PD患者進(jìn)行為期18個月的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)伴發(fā)淡漠癥狀者其發(fā)展為PD-D的比例明顯增大，且即便未發(fā)展為PD-D的淡漠患者，其認(rèn)知功能下降程度亦更為明顯［8］。

本研究對于異常精神行為癥狀NPI的評估中，52.34%的PD-NC組、80.21%的PD-MCI組、93.40% 的PD-D組，在過去1個月內(nèi)至少存在1項有臨床意義的NPI癥狀，表明異常精神行為癥狀在非癡呆PD患者和PD-D中均非常常見，進(jìn)一步與LEROI等［9］和LEE等［10］研究中對于認(rèn)知功能障礙的NPI亞項評分對比，結(jié)果存在差異。部分亞項（睡眠/夜間行為異常、心境惡劣、情感淡漠、焦慮和幻覺）比例較高，而部分亞項（異常運動和食欲/進(jìn)食障礙）比例較低，但總體以睡眠/夜間行為異常、心境惡劣、情感淡漠、幻覺、焦慮、易激惹/情緒不穩(wěn)多見，而欣快和脫抑制相對少見。睡眠障礙在PD和PD-D中均多見［11］，而在MARION等［12］的研究中，快速眼動期睡眠障礙被認(rèn)為是PD-D發(fā)病的危險因素。而本研究只是對睡眠障礙的粗略評估，不足以診斷睡眠障礙，因此有待進(jìn)一步研究探討。

PD-MCI組和PD-NC組比較，淡漠癥狀差異明顯。而PD-D組較PD-MCI組和PD-NC組，無論是在NPI各亞項有癥狀存在者（頻率×嚴(yán)重性≥1），還是有臨床意義癥狀者（頻率×嚴(yán)重性≥4），所占比例都顯著增加。如情感淡漠、心境惡劣、妄想、幻覺、異常運動、焦慮、食欲或進(jìn)食障礙和易激惹/情緒不穩(wěn)在PD-D組中所占比例較其他兩組均顯著增高。妄想和幻覺常伴隨發(fā)生，稱為核心精神癥狀［13］。PD-D組中幻覺和妄想發(fā)病率分別為34.91%和16.98%，稍低于國外報道水平45%～65%和25%～30%［14］。NPI總分值是PD認(rèn)知障礙的獨立危險因素，表明隨著PD認(rèn)知功能障礙加重，精神行為異常更為多見。

本研究的研究對象來自門診、住院患者及通過上門隨訪和召回的綜合方式調(diào)查既往就診患者，因此研究對象多樣性，一定程度上代表PD的整體人群，降低選擇偏移；而且絕大部分病例確診時間在2000年以后，結(jié)合病歷資料記載確定相關(guān)指標(biāo)，一定程度上降低回憶偏倚。之后的研究將以本次研究作為基線水平，對研究對象進(jìn)行長期隨訪，繼續(xù)深入探討帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)精神癥狀。

此外，本研究雖然避免研究對象的選擇偏移，一定程度上代表PD整體人群，減少抽樣誤差。但由于本研究樣本量相對較少，統(tǒng)計功效有限，還有待進(jìn)一步多中心大樣本的臨床研究驗證。再者，部分測試并不是認(rèn)知領(lǐng)域特異性，多個認(rèn)知領(lǐng)域之間的測試可能存在重疊。目前，我國多數(shù)相關(guān)測驗沒有建立常模，而此類測試的適宜值是通過年齡、性別和受教育程度匹配的正常對照值來界定，因此其準(zhǔn)確性有限。此外，因本研究只對各亞項進(jìn)行獨立分析，而NPI各亞項之間存在一定的相關(guān)性，如進(jìn)一步因子分析，可能更能反應(yīng)PD認(rèn)知功能障礙與精神行為異常的總體關(guān)聯(lián)狀況。有助于研究進(jìn)一步探討驗證PD認(rèn)知功能障礙的危險因素，為提供相關(guān)防治措施提出科學(xué)的建議。

參考文獻(xiàn)：

［1］WINTER Y，VON-CAMPENHAUSEN S，AREND M，et al. Health-related quality of life and its determinants in Parkinson's disease：results of an Italian cohort study［J］. Parkinsonism Relat Disord，2011，17（4）：265-269.

［2］LITVAN I，GOLDMAN J G，TROESTER A I，et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson's disease：Movement Disorder Society Task Force guidelines［J］. Movement Disorders，2012，27（3）：349-356.

［3］EMRE M，AARSLAND D，BROWN R，et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson's disease［J］. Movement Disorders，2007，22（12）：1689-1707.

［4］FOLTYNIE T，BRAYNE C E，ROBBINS T W，et al. The cognitive ability of an incident cohort of Parkinson's patients in the UK. The CamPaIGN study［J］. Brain，2004，127（Pt 3）：550-560.

［5］MAMIKONYAN E，MOBERG P J，SIDEROWF A，et al. Mild cognitive impairment is common in Parkinson's disease patients with normal Mini-Mental State Examination（MMSE）scores［J］. Parkinsonism & Related Disorders，2009，15（3）：226-231.

［6］GREEN J，MCDONALD W M，VITEK J L，et al. Cognitive impairments in advanced PD without dementia［J］. Neurology，2002，59（9）：1320-1324.

［7］LITVAN I，GOLDMAN J G，TROESTER A I，et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson's disease：Movement Disorder Society Task Force guidelines［J］. Movement Disorders，2012，27（3）：349-356.

［8］DUJARDIN K，SOCKEEL P，DELLIAUX M，et al. Apathy may herald cognitive decline and dementia in Parkinson's disease［J］. Mov Disord，2009，24（16）：2391-2397.

［9］LEROI I，PANTULA H，MCDONALD K，et al. Neuropsychiatric symptoms in Parkinson's disease with mild cognitive impairment and dementia［J］. Parkinsons Dis，2012，308（9）：1-10.

［10］LEE W J，TSAI C F，GAUTHIER S，et al. The association between cognitive impairment and neuropsychiatric symptoms in patients with Parkinson's disease dementia［J］. Int Psychogeriatr，2012，24（12）：1980-1987.

［11］KARLSEN K H，TANDBERG E，ARSLAND D，et al. Health related quality of life in Parkinson's disease：a prospective longitudinal study［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2000，69（5）：584-589.

［12］MARION M H，QURASHI M，MARSHALL G，et al. Is REM sleep behaviour disorder（RBD）a risk factor of dementia in idiopathic Parkinson's disease［J］. J Neurol，2008，255（2）：192-196.

［13］FLETCHER P，LEAKE A，MARION M H. Patients with Parkinson's disease dementia stay in the hospital twice as long as those without dementia［J］. Mov Disord，2011，26（5）：919.

［14］BOHNEN N I，KOEPPE R A，MINOSHIMA S，et al. Cerebral glucose metabolic features of Parkinson disease and incident dementia：longitudinal study［J］. J Nucl Med，2011，52（6）：848-855.

（張蕾編輯）

Analysis of neuropsychological symptoms in Parkinson's disease patients with cognitive impairment

Yu-xiang Liu1，Zhen-hua Liu2，Ya-qin Wang2
（1. Xiangya School of Public Health，Central South University，Changsha，Hunan 410078，China；2. Xiangya Hospital，Central South University，Changsha，Hunan 410008，China）

Abstract：Objective To study the neuropsychological symptoms of Parkinson's disease（PD）patients with cognitive impairment so as to provide scientific basis for prevention and treatment of Parkinson's disease. Methods Totally 330 patients were followed up. The patients were divided into three groups. The Hamilton Depression Rating Scale，the Apathy Evaluation Scale，the simple version of the Geriatric Depression Scale and the Neuropsychiatric Inventory（NPI）were evaluated. All analyses were computed using Statistical Package for Social Sciences（SPSS）version 17.0 and Excel version 2007 statistical software. Results Among the 330 cases，128 patients did not have cognitive impairment（PD-NC），96 cases of patients had mild cognitive impairment（PD-MCI），and 106 cases had dementia（PD-D）. The PD-NC，PD-MCI and PD-D groups had significant differences in education degree（P＜0.01）. After adjusting for other confounding factors，multivariate logistic regression revealed high education level was the independent protective factor for cognitive impairment in PD（P = 0.003）；while the age of onset，long course of disease，indifference and high NPI scores were the independent risk factors for cognitive impairment in PD（P＜0.05）. Depression and indifference symptoms gradually increased from the PD-NC group，PD-MCI group to PD-D group. The significantly different neuropsychiatric symptoms were dysthymia and apathy. The core spirit symptoms were common in cognitive impairment in PD，which accounted for 9.38%in the PD-NC group，11.46%in the PDMCI group and 46.22%in the PD-D group. Conclusions Education serves as a protective factor for cognitive impairment in PD，which is consistent with previous studies. Abnormal behavioral and psychological symptoms in non-demented PD patients and PD-D are very common. With the aggravation of cognitive impairment in PD，mentalbook=62,ebook=67and behavioral abnormalities are more common，which mainly include sleep disorders and abnormalities of nocturnal behavior，hallucinations，anxiety；but euphoria and disinhibition are relatively rare.

Keywords：Parkinson's disease；cognitive impairment；neuropsychological symptom

中圖分類號：R742.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1005-8982.2016.10.013

文章編號：1005-8982（2016）10-0061-06

收稿日期：2015-11-27