亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        應(yīng)用四條溶出曲線篩選厄貝沙坦片處方工藝

        2016-06-06 07:35:55劉德智浙江金立源藥業(yè)有限公司浙江紹興312369
        浙江化工 2016年5期

        劉德智,李 鵬(浙江金立源藥業(yè)有限公司,浙江 紹興 312369)

        ?

        應(yīng)用四條溶出曲線篩選厄貝沙坦片處方工藝

        劉德智,李鵬
        (浙江金立源藥業(yè)有限公司,浙江紹興312369)

        摘要:采用比較自研處方與參比制劑(亦稱原研制劑)在水、醋酸鹽緩沖液、鹽酸、磷酸鹽緩沖液中四條溶出曲線的f2因子,確定自研處方。通過調(diào)整厄貝沙坦片處方中輔料的含量,比較自制制劑(處方一~五)和參比制劑(批號:3A292)的f2因子,得到當處方中乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂含量分別為18.60%、14.34%、4.65%、1.16%、2.71%、0.39%時和參比制劑比較相似,工藝具有良好穩(wěn)定性及重現(xiàn)性。

        關(guān)鍵詞:厄貝沙坦;處方工藝;溶出度評價

        厄貝沙坦(Irbesartan)為法國賽諾菲圣德拉堡與百時美施貴寶公司共同開發(fā)成功的一種長效、非肽類選擇性AT1受體拮抗劑,于1997年以片劑形式首次在英國和德國上市。2004年,在中國獲準上市,商品名為安博維?(Aprovel?)。目前,厄貝沙坦已成為臨床用一線降壓藥物,進入國家基本藥物目錄。我公司自主研發(fā)厄貝沙坦片(規(guī)格:0.15 g),并按照國內(nèi)仿制藥注冊要求,采用四條溶出曲線[1]與原研制劑比較,確認該工藝處方制劑與安博維?在體外溶出行為基本一致。

        1 儀器、試劑和試藥

        溶出儀:智能藥物溶出儀RC-8MD(天津天大天發(fā)科技有限公司);紫外可見光分光光度計:紫外分光光度計UV-2600(日本島津公司)。

        純化水;磷酸二氫鉀,分析純;氫氧化鈉(片狀),分析純;三水醋酸鈉,分析純;冰醋酸;鹽酸,分析純。

        厄貝沙坦(浙江金立源藥業(yè)有限公司,批號:20140101);厄貝沙坦(工作對照品自制,浙江省食品藥品檢驗研究院標化,批號20120801R);乳糖(荷蘭DMV INTERNATIONAL,批號為F1312001);微晶纖維素(型號PH101,批號為F1408001)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(批號為F1403001)、羥丙基甲基纖維素(批號為F1403001)、二氧化硅(批號為F1408001)、硬脂酸鎂(批號為F1403001)、胃溶型薄膜包衣劑(型號YCW-C-020001,批號為F1408001)均為安徽山河藥用輔料有限公司產(chǎn)品。

        參比制劑:參照仿制藥質(zhì)量一致性評價-口服固體制劑參比制劑確立原則(草案)[2],選擇原研制劑安博維?作為參比制劑,規(guī)格:0.15g,賽諾菲(杭州)制藥有限公司進行分裝。

        2 制備工藝篩選

        2.1處方前研究

        本研究中確定研究劑型為片劑,規(guī)格為0.15 g。參閱安博維?RFDA說明書可以獲知該制劑處方中輔料組成如下:乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂。依據(jù)制劑學知識,對上述輔料在該處方中作用分析如下:乳糖、微晶纖維素為填充劑、羥丙基甲基纖維素為粘合劑、二氧化硅和硬脂酸鎂為助流劑和潤滑劑[3]。

        2.2自研處方設(shè)計

        根據(jù)2.1項下的原研處方分析,設(shè)計自研處方,見表1,處方量為1000片。

        表1 處方篩選1000片處方量/g

        2.3制備工藝描述

        (1)將原料厄貝沙坦用氣流粉碎機粉碎成微粉(D90<7 μm),輔料乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過60目篩,二氧化硅和硬脂酸鎂分別過100目篩,備用;(2)將羥丙基甲基纖維素,加純化水配制成3%的溶液,作為粘合劑;(3)將厄貝沙坦、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉,混合均勻,加入黏合劑制軟材,用18目篩制粒,在80℃~90℃下干燥,水分控制在4%以內(nèi),干顆粒用16目篩整粒,再加入二氧化硅和硬脂酸鎂,混合均勻,壓片、包衣即得。

        3 溶出行為評價

        根據(jù)口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則[4],的要求,仿制藥需要在水、醋酸鹽緩沖液、鹽酸、磷酸鹽緩沖液中的溶出行為與原研藥品一致。因此自制制劑需在上述四種溶劑中與參比制劑考察溶出行為,分別計算相似因子[5],從而進行處方篩選。本次實驗處方篩選,首先比較在水中的溶出曲線,合格后,再研究其他三種溶出介質(zhì)的溶出曲線。采用中國藥典2010年版附錄X C第二法進行測定。

        3.1自研處方和參比制劑在水溶液中溶出曲線比較

        取自制處方中每個處方中5片和參比制劑1片,以水為溶出介質(zhì),分別在5 min、10 min、15 min、30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min、 360 min取樣,計算各時間點的累積溶出度,并計算f2因子,結(jié)果見表2和圖1??梢?,處方五和參比制劑的f2因子為87.21大于50,溶出曲線與原研曲線相似度高,可以初步確定處方五和參比制劑相似。

        表2 處方一~五和參比制劑在水中溶出度測定結(jié)果

        圖1 處方一~五和參比制劑在水中溶出曲線圖

        3.2處方五和參比制劑在其它三種溶出介質(zhì)中溶出曲線比較

        (1)處方五和參比制劑在pH=1.0鹽酸溶液中溶出曲線的比較

        取處方五制備的5片,原研片1片,以pH= 1.0鹽酸溶液為溶出介質(zhì),分別在5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min、60 min取樣,計算各時間點的累積溶出度,結(jié)果見表3和圖2,可見,處方五15 min的累積溶出度97.48,滿足15 min累積溶出度大于85的要求。

        (2)處方五和參比制劑在pH=4.5醋酸鹽緩沖液中溶出曲線的比較

        取處方五制備的5片,原研片1片,以pH=4.5醋酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì),分別在5 min、10 min、15 min、30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min、360 min取樣,計算各時間點的累積溶出度,并計算f2因子,結(jié)果見表3和圖3,可見,處方五和參比制劑f2因子為99.90,大于50,因此可以初步確定處方五和參比制劑在在pH=4.5醋酸鹽緩沖液中溶出曲線相似。

        (3)處方五和參比制劑在pH=6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線的比較。

        取處方五制備的5片,原研片1片,以pH=6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì),分別在5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、60 min、90 min、120 min取樣,計算各時間點的累積溶出度,結(jié)果見表3和圖4,可見,處方五和參比制劑f2因子為79.65,大于50,因此可以初步確定處方五和參比制劑在pH=6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線相似。

        (4)結(jié)論

        綜上所述,在水、pH=4.5醋酸鹽緩沖液、pH= 6.8磷酸鹽緩沖液中處方五和參比制劑的f2因子分別為87.21、99.90、79.65,均大于50,在pH=1.0鹽酸溶液中滿足15 min累積溶出度大于85的要求,因此可以初步確定處方五和參比制劑相似。

        表3 不同溶出介質(zhì)溶出度測定結(jié)果

        圖2 處方五和參比制劑在pH=1.0鹽酸溶液中溶出曲線

        圖3 處方五和參比制劑在pH=4.5醋酸鹽緩沖液中溶出曲線

        圖4 處方五和參比制劑在pH=6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線

        4 中試放大

        為了進一步驗證處方五與原研制劑在四種溶出介質(zhì)中的溶出行為一致,我們按照處方五,進行中試批量放大,連續(xù)試制三批,試制批量為每批5萬片,再與參比制劑的進行溶出曲線比較。結(jié)果見表4和圖5??梢?,三批中式放大后制得的片劑和參比制劑在水、pH=4.5醋酸鹽緩沖液、pH= 6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線的f2因子均大于50,在pH=1.0鹽酸溶液中滿足15 min累積溶出度大于85的要求。中試放大后溶出曲線依然具有良好的相似性。

        5 結(jié)論

        本實驗研究通過改變處方中乳糖、微晶纖維素101、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅的量,設(shè)計五個處方,見表1,并對這五個處方和參比制劑在水溶液中進行溶出曲線比較,初步確定處方五和參比制劑相似,又對處方五和參比制劑在pH= 1.0鹽酸溶液、pH=4.5醋酸鹽緩沖液、pH=6.8磷酸鹽緩沖液中進行溶出度曲線比較,進一步確定處方五和參比制劑相似。再將處方五中試放大5萬片生產(chǎn)三批,通過測定溶出度驗證了該工藝的具有良好穩(wěn)定性及重現(xiàn)性。

        表4 三批中試樣品在不同介質(zhì)溶出度測定結(jié)果

        圖5 三批中試和參比制劑在不同介質(zhì)中溶出曲線圖

        參考文獻:

        [1]張啟明,謝沐風,寧保明,等.采用多條溶出曲線評價口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40 (12):946-950,955.

        [2]中國食品藥品檢定研究院.仿制藥質(zhì)量一致性評價-口服固體制劑參比制劑確立原則(草案).2013-12-31.

        [3]Ku C C,Sprockel O L,Lang B A,et al.Pharmaceutical compositions containing irbesartan:US,5994348A[P].1999-11-30.

        [4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心.口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則.2009.

        [5]謝沐風.溶出曲線相似性的評價方法[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(4):308-311.

        精細化工

        修回日期:2016-03-17

        Screening the Irbesartan Tablet Formulations According to 4 Dissolution Profiles

        LIU De-zhi,LI Peng
        (Zhejiang Kinglyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.Shaoxing,Zhejiang 312309,China)

        Abstract:After compare the f2 factors of 4 dissolution profiles obtained from water,acetate buffer solution,hydrochloric acid solution and phosphate buffer solution due to self-developed products and reference product,the final formulation is determined.By compare the different f2 factor due to homemade products with different excipients content(Formulation 1~5)and the reference product(Lot No.:3A292),we found that when the content of lactose,microcrystalline cellulose,croscarmellose sodium carboxymethyl cellulose,hydroxypropyl methyl cellulose,silica and magnesium stearate is 18.60%,14.34%,4.65%,1.16%,2.71% and 0.39%respectively,the f2 factor of homemade product is similar with the reference product.What’s more,the process is stable and repeatable.

        Keywords:irbesartan;formulation;dissolution evaluation

        文章編號:1006-4184(2016)5-0024-04

        作者簡介:劉德智(1975-),男,浙江杭州人,工程師,主要從事藥品生產(chǎn)、研發(fā)及質(zhì)量管理工作。E-mail:344546939@qq.com。

        台湾佬自拍偷区亚洲综合| 国产专区亚洲专区久久| 青青草亚洲视频社区在线播放观看| 男女做爰高清免费视频网站| 欧美日韩亚洲国内综合网 | 蜜桃视频一区视频二区| 成人午夜高潮a∨猛片| 国产91极品身材白皙| 色又黄又爽18禁免费网站现观看 | 桃花影院理论片在线| 欧美老熟妇又粗又大| 日韩成精品视频在线观看| 在线观看视频日本一区二区| 免费人妻无码不卡中文字幕18禁| a在线免费| 少妇人妻中文字幕在线| 日本不卡高字幕在线2019| 在线观看免费人成视频色9| 国产成人精品曰本亚洲| 97久久综合区小说区图片区| 亚洲av高清不卡免费在线| 欧美人与禽2o2o性论交| 亚洲香蕉成人AV网站在线观看| 91自国产精品中文字幕| 日韩在线精品视频一区| 97精品一区二区视频在线观看| XXXXBBBB欧美| 白白在线免费观看视频| 亚洲一区精品在线中文字幕| 永久黄网站免费视频性色| 精品视频入口| 国产一区二区三区再现| 久久国产人妻一区二区| 国产一区二区三区亚洲天堂| 99久久免费国产精品2017| 精品黑人一区二区三区| 青青草小视频在线播放| 野狼第一精品社区| 亚洲国产精品中文字幕日韩| 永久免费观看的黄网站在线| 波多野结衣的av一区二区三区|