于雅鑫，閻　墨，高海鷹（.吉林省藥物研究院，吉林　長春　3006；.吉林省食品藥品審評中心，吉林　長春　3006）

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（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯的合成方法研究

于雅鑫1，閻墨2，高海鷹1
（1.吉林省藥物研究院，吉林長春130061；2.吉林省食品藥品審評中心，吉林長春130061）

摘要：以苯硫酚為原料，在堿性條件下與1，1-環(huán)丙基二羧酸二乙酯反應(yīng)，一步制得了抗痛風(fēng)藥苯磺唑酮的重要中間體（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯，收率為55%。本工藝將原有路線縮短一步，極大縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了產(chǎn)品收率，用1H NMR和MS對產(chǎn)品進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。

關(guān)鍵詞：（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯；苯磺唑酮；中間體；合成

0　引言

（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯是合成抗痛風(fēng)藥苯磺唑酮的重要中間體。目前，其合成工藝一般以Pfister［1］等人的研究為基礎(chǔ)，經(jīng)改進(jìn)形成的路線，即以苯硫酚為起始原料，經(jīng)取代反應(yīng)得到S-（2-氯乙基）硫酚，再與丙二酸二乙酯在醇鈉/醇或氫化鈉/四氫呋喃等強(qiáng)堿體系下反應(yīng)制得［2-3］。近年來，在此法的基礎(chǔ)上又發(fā)展了相轉(zhuǎn)移催化法，即向體系中加入了諸如四丁基溴化銨、聚乙二醇-200等催化劑反應(yīng)制得［4-5］。除此之外，少有文獻(xiàn)報(bào)道以其他方法或起始原料合成（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯。

本文以苯硫酚為起始原料，在堿性條件下與1，1-環(huán)丙基二羧酸二乙酯一步反應(yīng)制得（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯，同時(shí)考察了反應(yīng)時(shí)間、溫度、投料比等反應(yīng)參數(shù)對收率和質(zhì)量的影響，確定優(yōu)化工藝為苯硫酚與1，1-環(huán)丙基二羧酸二乙酯的投料比為1∶1.1，于110℃反應(yīng)12 h，收率55%。此法簡化了原有工藝步驟，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。反應(yīng)式如下：

圖1　合成路線圖Fig.1 Graphical synthetic route of Diethyl［2-（phenylthio）ethyl］malonate

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

MERCURYDLUS-400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，美國Varian公司），APEXII 型FT-ICR質(zhì)譜儀（美國Bruker Daltonics公司）。

1，1-環(huán)丙基二羧酸二乙酯（AR，Sigma-Aldrich公司），苯硫酚（AR，Sigma-Aldrich公司），金屬鈉、無水乙醇等試劑均為分析純，購自天津光復(fù)精細(xì)化工有限公司。

1.2（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯的合成

金屬鈉（10 g，0.43 mol）分批加入200 mL無水乙醇中，待金屬鈉完全溶解后蒸除乙醇，加入1，1-環(huán)丙基二羧酸二乙酯（88 g，0.47 mol）和苯硫酚（47.1 g，0.43 mol）攪拌溶解，于110℃反應(yīng)12 h。反應(yīng)結(jié)束后，體系降至室溫，加入80 mL水，分液，有機(jī)層水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮除去低沸點(diǎn)溶劑，減壓蒸餾，收集160℃～180℃/133.3 Pa餾分，得淡黃色液體70.1 g，收率55%。1H NMR（600 Hz，CDCl3），δ（ppm）：7.12～7.24（m，J=7.8 Hz，5H），4.52（m，J=7.8 Hz，4H），4.14（t，J =7.8Hz，1H），3.14（m，1H），1.30，1.50，1.58，1.71～1.76（m，6H）；MS（m/z）：297.1［MH+H］+，319.1［MH+Na］+。

2　結(jié)果和討論

對于抗痛風(fēng)藥苯磺唑酮的重要中間體（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯的合成，大多采取兩步法制得，產(chǎn)率較低。本文在堿性條件下，以苯硫酚和丙二酸二乙酯為原料，一步反應(yīng)制得，并考察了原料摩爾比，反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)溫度對收率的影響，得到最佳的反應(yīng)條件為n（苯硫酚）：n（1，1-環(huán)丙基二羧酸二乙酯）=1:1.1，110℃反應(yīng)12 h，在此條件下產(chǎn)品收率可達(dá)到55%。

參考文獻(xiàn)：

［1］Pfister R，Hafliger F.über derivate und analoge des phenylbutazons IV anloge mit schwefelhaltigen seitenketten ［J］.Helv Chim Acta，1961，（44）:232-237.

［2］唐易全.苯磺唑酮的合成［J］.醫(yī)藥工業(yè)，1981，（10）：8-9.

［3］李繼鵬，何子毅，梁艷東.磺吡酮合成工藝改進(jìn)［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999，30（3）：100～101.

［4］鐘琦，邵建國，曹志忠，等.應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化法合成苯磺唑酮［J］.醫(yī)藥工業(yè)，1981，（8）：41～42.

［5］彭傳友，王波，曹春梅.磺吡酮類藥物定量構(gòu)效研究及其合成［J］.分析實(shí)驗(yàn)室，2009，（28）（Suppl）：326～327.

Research of synthesis of Diethyl［2-（phenylthio）ethyl］malonate

YU Ya-xin1，YAN Mo2，GAO Hai-ying1
（1.Jilin Institute of Pharmaceutical Research，Changchun，Jilin 130061，China；2.Center for drug evaluation of Jilin province，Changchun，Jilin 130061，China）

Abstract：Diethyl［2-（phenylthio）ethyl］malonate was synthesized by one step reaction of thiophenol and diethyl cyclopropane-1，1- dicarboxylate in alkaline condition，and the yield of product was 55%.Under the optimized conditions，the reaction time was significantly reduced and the yield increased.The structure of the product was characterized by1H-NMR and MS.

Keywords：diethyl［2-（phenylthio）ethyl］malonate；sulfinpyrazone；intermediate；synthesis

文章編號：1006-4184（2016）5-0017-02

收稿日期：2015-12-22

作者簡介：于雅鑫（1983－），男，吉林延吉人，助理研究員，主要從事藥物合成研究。E-mail：yaxin_yu@163.com。