丁醫(yī)峰　李　華

(寧波健民肛腸醫(yī)院，浙江　寧波　315041)

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貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX化療在老年結(jié)直腸癌患者中的安全性和有效性

丁醫(yī)峰李華1

(寧波健民肛腸醫(yī)院，浙江寧波315041)

〔摘要〕目的探討貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX化療在老年結(jié)直腸癌患者中的安全性和有效性。方法選擇Ⅳ期結(jié)直腸癌患者198例，根據(jù)患者的年齡和貝伐單抗使用情況，將患者分為中青年貝伐單抗組(78例)、老年貝伐單抗組(59例)和老年對照組(61例)。主要觀察指標為無進展生存期和2年死亡率；次要觀察指標是健康相關(guān)的生存質(zhì)量和嚴重并發(fā)癥。結(jié)果與老年對照組相比，中青年貝伐單抗組和老年貝伐單抗組患者無進展生存期顯著延長(P=0.006)；2年死亡率顯著降低(15.38%和20.34% vs.34.43%，P=0.015)；健康相關(guān)的生存質(zhì)量顯著增高(73.14±14.25和72.98±12.04 vs.66.52±13.86，P=0.008)。三組患者臨床并發(fā)癥均無顯著差異(P>0.05)。結(jié)論貝伐單抗在老年結(jié)直腸癌患者中是安全有效的，顯著改善了患者的無進展生存期、2年死亡率和健康相關(guān)的生存質(zhì)量。

〔關(guān)鍵詞〕結(jié)直腸癌；貝伐單抗

1浙江大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院

第一作者：丁醫(yī)峰(1975-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事肛腸疾病的診斷和治療研究。

隨著人類壽命的延長，老年(≥70)結(jié)直腸癌患者比例越來越多，且結(jié)直腸癌患者就診時，約30%～40%的患者為Ⅳ期結(jié)直腸癌〔1,2〕。貝伐單抗作為一種新型抗腫瘤血管生成藥物。在老年結(jié)直腸癌患者中使用的安全性和有效性尚不清楚。部分學者認為在結(jié)直腸癌患者中使用貝伐單抗顯著改善了患者的無進展生存期，且未增加患者治療相關(guān)并發(fā)癥〔3～7〕；而在非小細胞肺癌患者中的研究則顯示貝伐單抗未能改善患者的臨床預后，但顯著增加了患者治療相關(guān)性并發(fā)癥〔8〕。雖然Rosati等〔9～11〕研究顯示貝伐單抗在老年患者中的使用是安全的，與年輕患者相比，并未顯著增加患者并發(fā)癥。本研究探討貝伐單抗在老年結(jié)直腸癌患者中的安全性和有效性。

1資料與方法

1.2治療方案中青年貝伐單抗組：根據(jù)結(jié)直腸癌治療指南〔12〕，對于Ⅳ期結(jié)直腸癌患者，入院完善相關(guān)檢驗檢查并明確診斷后，給予FOLFOX4方案化療：亞葉酸鈣(重慶藥友制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H20010615，規(guī)格：10 ml:0.1 g)200 mg/m2靜脈滴注2 h D1～D2;奧沙利鉑(齊魯制藥，批準文號：國藥準字H20093168，規(guī)格：0.1 g)85 mg/m2靜脈滴注2 h D1;5-氟尿嘧啶(南通精華制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H32022246，規(guī)格：10 ml:0.25 g*5支/盒)400 mg/m2靜脈推注，然后600 mg/m2持續(xù)靜滴22 h D1～D2。2 w為1療程，6個療程。在此基礎(chǔ)上每2周給予7.5 mg/kg阿瓦斯汀(美國羅氏，批準文號：S20100023，規(guī)格：25 mg/ml，4 ml)靜脈輸注，D1。6個療程后重新評估，如可行根治性手術(shù)切除則行結(jié)直腸癌切除術(shù)，如不可手術(shù)切除，則繼續(xù)行FOLFOX4化療聯(lián)合貝伐單抗治療至第12個療程。老年貝伐單抗組：治療原則同中青年貝伐單抗組。老年對照組：僅給予FOLFOX4化療方案，治療期間不給予阿瓦斯汀。

1.3觀察指標主要觀察指標為無進展生存期和2年死亡率；次要觀察指標是健康相關(guān)的生存質(zhì)量和嚴重并發(fā)癥?？傠S訪時間為2年。

1.4統(tǒng)計學方法使用SPSS22.0軟件行LSD檢驗及χ2檢驗，使用Kaplan-Meier生存函數(shù)(log-rank檢驗)分析無進展生存期。

2結(jié)果

2.1各組患者一般情況及臨床特征比較中青年貝伐單抗組患者年齡顯著小于老年貝伐單抗組和老年對照組(P<0.001);老年貝伐單抗組和老年對照組年齡無差異(P>0.05)。三組患者入院時性別、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、腫瘤部位、組織類型、分化程度和CA19-9等指標均無顯著差異(P>0.05)。見表1。

2.2無進展生存期比較與老年對照組相比，老年貝伐單抗組患者無進展生存期顯著延長(P=0.012)。與中青年貝伐單抗組相比，老年貝伐單抗組患者無進展生存期差異無統(tǒng)計學意義(P=0.792)。見圖1。

2.32年死亡率和健康相關(guān)的生存質(zhì)量比較與老年對照組相比，中青年貝伐單抗組和老年貝伐單抗組2年死亡率顯著降低(15.38%和20.34% vs.34.43%，χ2=8.424,P=0.015)；健康相關(guān)的生存質(zhì)量顯著增高(73.14±14.25和72.98±12.04 vs.66.52±13.86，t=4.965,P=0.008)。

2.4治療期間主要并發(fā)癥比較見表2。三組患者治療后骨髓抑制、腸瘺、腸出血、腸梗阻、胃潰瘍和下肢深靜脈血栓等均

表1　各組患者一般情況和臨床特征比較〔n(%)〕

圖1　三組患者無進展生存期比較

并發(fā)癥中青年貝伐單抗組(n=78)老年貝伐單抗組(n=59)老年對照組(n=61)χ2值P值骨髓抑制35(44.87)32(54.24)28(45.90)1.3330.513腸瘺2(2.56)1(1.69)0(0)1.5260.466腸出血3(3.85)4(6.78)1(1.64)2.0560.358腸梗阻1(1.28)2(3.39)5(8.20)4.3130.116胃潰瘍7(8.97)3(5.08)5(8.20)0.7740.679下肢深靜脈血栓5(6.41)3(5.08)3(4.92)0.1810.914

無顯著差異(P>0.05)。中青年貝伐單抗組、老年貝伐單抗組和老年對照組分別有3例、3例和5例患者因為治療期間并發(fā)腸瘺和腸梗阻而行姑息性結(jié)直腸癌切除術(shù)，所有手術(shù)患者均于術(shù)后2個月后繼續(xù)完成整個治療方案。

3討論

隨著人類壽命的延長和飲食結(jié)構(gòu)的變化等，老年結(jié)直腸癌患者發(fā)病率呈逐年增高趨勢〔13〕。部分結(jié)直腸癌患者就診時已經(jīng)伴有全身轉(zhuǎn)移，無法進行根治性手術(shù)?；熉?lián)合貝伐單抗是近些年來興起的一種新型治療方案，旨在改善這部分患者的生存期和生活質(zhì)量。在卵巢癌患者中的研究顯示使用貝伐單抗顯著降低了患者健康相關(guān)的生存質(zhì)量〔14〕。該研究與本研究顯著不同，本研究中使用貝伐單抗的患者僅7例發(fā)生出血，與老年對照組相比無差異，但顯著提高了患者3個月后健康相關(guān)的生存質(zhì)量。而在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中的研究則顯示：使用化療聯(lián)合貝伐單抗治療可以使患者收益，該研究中13.73%的患者獲得完全臨床緩解，56.86%的患者獲得部分緩解〔15〕。取得類似結(jié)果的研究甚多〔16,17〕，且副作用在可接受范圍內(nèi)。這些研究結(jié)果雖然與本研究類似，卻又顯著不同。本研究重點探討貝伐單抗對老年結(jié)直腸癌患者的影響。本研究中老年貝伐單抗組患者平均年齡為78.56歲，顯著高于上述研究。與中青年患者相比，老年患者更容易發(fā)生治療相關(guān)性并發(fā)癥〔18〕。而目前關(guān)于貝伐單抗在老年患者中使用的安全性相關(guān)報道較少。本文系統(tǒng)地探討了貝伐單抗在老年患者中使用的安全性和有效性，觀察指標更為全面。而且由于我國居民與國外結(jié)直腸癌患者的流行病學、發(fā)病特點和臨床結(jié)局顯著不同，因此國外人群的研究并不一定適合國內(nèi)。國內(nèi)目前雖然也有少量研究，但卻存在病例數(shù)少，觀察指標單一等問題。造成不同研究結(jié)果不同的原因尚不清楚，可能與不同分型的腫瘤對貝伐單抗的治療敏感性不同有關(guān)。遺憾的是本文未能探討不同分型的結(jié)直腸癌與貝伐單抗的關(guān)聯(lián)性，這是本文的一個缺點。

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〔2014-12-09修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

〔中圖分類號〕R735.3+5

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)09-2175-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.058