劉淑運，　曾　云，　李　燦，　王　齊

華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，武漢　430030

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Meta分析

母乳喂養(yǎng)與女性骨質疏松性骨折發(fā)生風險的Meta分析*

劉淑運，曾云，李燦，王齊△

華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，武漢430030

摘要：目的探討和評價母乳喂養(yǎng)對女性骨質疏松性骨折發(fā)生風險的影響。方法應用Meta分析的方法對截至2015年2月28日前發(fā)表在Pubmed、Embase以及CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫中有關母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折的原始文獻進行分析，數(shù)據(jù)采用Stata12.0軟件進行處理，OR值作為效應指標，并對其進行劑量-效應關系分析。結果共有6篇病例對照研究、2篇隊列研究，包含2 104例病例、4 765例對照納入到該研究當中。同非哺乳組相比，哺乳組女性發(fā)生骨質疏松性骨折的風險是0.89(95%CI 0.70～1.14)。在對發(fā)表年的亞組分析中，2000年以后的組別中，母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折的發(fā)生不具有統(tǒng)計學關聯(lián)(OR=1.303，95%CI 0.679～2.502)，但在2000年以前的組別中，母乳喂養(yǎng)則可降低骨質疏松性骨折的發(fā)生率(OR=0.760，95%CI 0.623～0.927)。剔除任何單個研究均不會明顯改變對混合效應結局的評估?？梢暬穆┒穲D和Begg(t=1.24，P=0.216)、Egger(t=1.57，P=0.168)定量檢驗顯示所納入的文獻不存在發(fā)表偏倚。母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折之間不存在劑量-反應關系(非線性：χ2=1.25，P=0.264；線性：χ2=17.8，P=0.216)。結論尚不能認為母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折之間存在明顯的統(tǒng)計學關聯(lián)。

關鍵詞：母乳喂養(yǎng)；骨質疏松性骨折；Meta分析

在母乳喂養(yǎng)的過程中，母親每天約有300～400 mg的鈣經乳汁進入嬰幼兒體內，以維持嬰幼兒正常的體格發(fā)育[1]。哺乳期間，母親體內25羥維生素D、甲狀旁腺激素和催乳素水平升高，破骨細胞活性增強，破骨細胞分泌各種蛋白酶、乳酸和檸檬酸，使得骨基質和骨鹽溶解并釋放骨鈣入血，骨含量和骨密度降低，骨微結構破壞，可能引起骨質疏松，甚至發(fā)生骨質疏松性骨折[2]。Bolzetta等[3]發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)會明顯增加絕經期婦女脊柱骨折的風險。Rojano-Mejía等[4]也發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)會明顯增加絕經期婦女骨質疏松性骨折的風險。但是在正常情況下，哺乳結束后的一段時間內，大部分女性骨質會逐漸恢復到正常水平，甚至是高出孕前水平，從而降低了婦女發(fā)生骨質疏松性骨折的風險，這在許多研究中都已得到了證實[5-7]。在此背景下，我們采用Meta分析的方法對國內外有關母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折關系的文獻資料進行綜合定量分析，以探討母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折之間的關系。

1資料與方法

1.1文獻檢索

分別對外文數(shù)據(jù)庫Pubmed、Embase以及中文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫進行檢索。外文關鍵詞包括breastfeed(breastfeeding)、lactation、osteoporotic fracture、osteoporosis、OP、bone loss；中文關鍵詞有骨質疏松性骨折、哺乳、母乳喂養(yǎng)。檢索范圍包含了到2015年2月28日的所有有關人類母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折發(fā)生風險的中英文文章。

1.2文獻納入標準

中英文文獻并且能夠獲得全文；研究對象是婦女；研究設計是病例對照研究或者隊列研究；研究內容包含母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折發(fā)生風險的關系；文獻原始資料提供比值比(Odds Ratio，OR)及95%置信區(qū)間(95%CI)，或所提供的數(shù)據(jù)可以轉化為OR值及95%CI。

1.3文獻排除標準

重復報告的文獻；報告信息太少以致無法利用的研究；未能提供病例及對照來源的研究；由于意外、疾病等明顯的外因引起的骨折研究；不提供OR值及95%CI或者不能轉化為OR值及95%CI數(shù)據(jù)的研究；綜述文獻等。

1.4數(shù)據(jù)提取

由2位評閱者按照上述文獻納入與排除標準篩選文獻，意見不一致時通過討論決定。以下信息將會從原始資料中提?。旱谝蛔髡摺l(fā)表年份、國家、年齡范圍、研究人群總量、骨折人群總數(shù)、OR值及其95%CI、母乳喂養(yǎng)時間、控制的協(xié)變量、NOS文獻質量評分。

1.5統(tǒng)計分析

采用Endnote軟件進行文獻納入與排除的管理。如果文獻提供不同哺乳水平下的OR值，我們將會把原始數(shù)據(jù)整理成四格表的形式，以OR值作為效應指標，采用Stata12.0軟件，計算合并效應OR值。采用Q檢驗進行異質性檢驗，I2值代表統(tǒng)計指標的大小，若I2>50%，則認為存在明顯的異質性，采用隨機效應模型(Dersimonian and Laird法)；若I2<50%，則認為不存在異質性，采用固定效應模型(Mantel-Haenszel法)。若文獻之間存在明顯的異質性，則對文獻分別進行亞組分析：國家(歐洲國家、美洲國家、澳洲國家)、研究類型(病例對照研究vs.隊列研究)、發(fā)表年(2000年以前vs.2000年以后)、是否控制年齡。發(fā)表偏倚的識別主要采用漏斗圖(Funnel plot)分析，并采用Egger法和Begg法進行定量檢驗，檢驗水平α=0.05。敏感性分析主要采用剔除單個研究的敏感性分析，其理論基礎主要是每次剔除1個研究后，將剩余的研究進行合并，以分析單個研究對合并結果的影響。最后，我們對符合要求的文獻分別依次進行非線性和線性劑量-反應關系分析，并對結果進行統(tǒng)計學檢驗，如果檢驗結果P<0.05，則拒絕零假設，則認為母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折之間存在劑量-反應關系；如果檢驗結果P>0.05，則不拒絕零假設，認為母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折之間不存在劑量-反應關系。

2結果

2.1文獻檢索

本次文獻識別、納入的過程如下。最初，我們從Pubmed、Embase、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫中分別檢索到94 269、4 843、200以及0條相關文獻。通過文獻標題，我們又分別篩選出與研究關系密切的相關研究105篇、55篇和0篇。然后，通過文章摘要以及文獻提供的研究數(shù)據(jù)，最終確定從Pubmed、Embase數(shù)據(jù)庫納入的文獻分別為6篇和4篇，剔除2篇重復的文獻，最終有8篇[3，8-14]符合納入要求的原始文獻。

2.2研究資料的基本特征

納入文獻資料的基本特征見表1。這些研究發(fā)表在1986年到2014年之間。其中，有1篇在澳洲[13]，4篇在歐洲[3，8-9，11]，3篇在美洲[10，12，14]。而且，研究多以病例對照研究為主(6篇)[3，10-14]，其他為隊列研究(2篇)[8-9]。研究對象主要是年齡大于40歲的絕經期婦女，樣本容量在208～3 784之間不等。骨折類型主要以髖骨骨折為主[8，10，12-14]，2篇研究為脊柱骨折[3，9]，1篇研究為前臂骨折[11]。病例的納入主要是以醫(yī)院記錄為主，個別研究輔以射線或雙能X線檢查最終確認。哺乳史主要通過問卷調查獲得，有的輔以電話或者隨訪。NOS量表評估結果顯示，平均分為6分，最低分為4分，最高分為8分。

*列出的因素均在原始研究中同時得到了控制

2.3Meta分析結果

圖1顯示了隨機效應模型混合風險評估的結果。在這8篇研究結果中，有5篇顯示母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折呈現(xiàn)負相關，3篇顯示呈正相關，但其結果均不具有統(tǒng)計學意義?；旌巷L險評估結果顯示，哺乳組發(fā)生骨質疏松性骨折的風險是非哺乳組發(fā)生骨質疏松性骨折風險的0.89(95%CI0.70～1.14)倍。異質性檢驗具有統(tǒng)計學差異(I2=55.5%，P=0.028)。

2.4亞組分析和敏感性分析結果

分析結果見表2。在國家和研究類型的亞組分析中，母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折的關聯(lián)性均不具有統(tǒng)計學意義。在對發(fā)表年的亞組分析中，2000年以后的組中，母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折不具有統(tǒng)計學關聯(lián)(OR=1.303，95%CI0.679～2.502)，但在2000年以前的組別中，母乳喂養(yǎng)則可以降低骨質疏松性骨折的發(fā)生率(OR=0.760，95%CI0.623～0.927)。

考慮到年齡是骨質疏松性骨折的一個重要潛在影響因素，我們對原始研究是否控制年齡這一因素進行亞組分析。結果顯示，不論原始研究是否控制年齡因素，母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折之間均不具有統(tǒng)計學關聯(lián)。

敏感性分析顯示，無單個研究對合并的效應結果造成明顯的影響。

表2　母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折發(fā)生風險的亞組分析結果

2.5發(fā)表偏倚

可視化的漏斗圖顯示，各個研究在漏斗圖中軸兩側呈現(xiàn)對稱分布，說明不存在發(fā)表偏倚(圖2)。Begg秩檢驗和Egger線性回歸也顯示在各研究之間不存在發(fā)表偏倚(Begg法：t=1.24，P=0.216；Egger法：t=1.57，P=0.168)。

圖2　母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折發(fā)生風險漏斗圖Fig.2 Funnel plot for studies on breastfeeding and osteoporotic fracture risk

2.6劑量-反應關系分析結果

母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折之間不存在劑量-反應關系(非線性χ2=1.25，P=0.264；線性χ2=17.8，P=0.216)。

3討論

本次Meta分析結果顯示母乳喂養(yǎng)可以降低骨質疏松性骨折的發(fā)生率，但其差異不具有統(tǒng)計學意義。這一結果同先前的一些小樣本研究結果一致。Michaelsson以及Mallmin等在瑞典絕經期婦女人群的研究中發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)可以降低骨質疏松性骨折的發(fā)生率，其差異不具有統(tǒng)計學意義[11，15]。在美洲人群進行的有關生殖因素對髖骨骨折的影響分析，研究者們也發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以降低骨質疏松性骨折的發(fā)生率，但其差異不具有統(tǒng)計學意義[12，14，16]。在西班牙有關髖骨骨折風險因素的分析中，Naves等[9]同樣發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折并不具有統(tǒng)計學關聯(lián)。然而，并非所有的研究均對此持有相同的觀點。一些研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)對骨質疏松性骨折來說是一個保護性因素。在一項有關中國婦女的研究中，Huo等[17]發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以明顯地降低婦女髖骨骨折的發(fā)生率。在挪威絕經期婦女的研究中，Cumming等[13]同樣發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以降低骨質疏松性骨折的發(fā)生率，而且兩者之間存在著劑量-反應關系。還有一些研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)卻會增加骨質疏松性骨折的風險。在對脊柱骨折風險因素的研究中，Bolzetta等[3]發(fā)現(xiàn)，累計母乳喂養(yǎng)超過18個月的婦女患脊柱骨折的風險是非母乳喂養(yǎng)婦女的2.12倍。

哺乳期間，甲狀旁腺激素相關蛋白和催乳素的分泌會增加，這就使得乳母骨質代謝加快，鈣平衡明顯被打破[18]。盡管機體會有各種相應的調節(jié)機制，如腎鈣儲留和腸道鈣吸收增加、二羥維生素D水平增加，但總體來說，骨的吸收要大于骨的生成，最終，骨礦物質密度會降低3%～10%[1]。事實上，在哺乳結束后的一段時間內，骨吸收會逐漸降低到正常水平，而骨形成則會保持較高的水平，骨密度則有可能得到完全恢復[19-20]。在對哺乳期骨質代謝的研究中，Holmberg-Marttila等[21]發(fā)現(xiàn)，與非哺乳婦女相比，哺乳期較長的婦女具有較高的骨生成水平。More等[22]也發(fā)現(xiàn)，婦女骨質水平會在產后6個月后恢復到正常。而在母乳喂養(yǎng)對骨質長期效應的研究中，研究者們同樣發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)并不能明顯改變骨質的代謝水平。在中國絕經期婦女人群中，Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)可以降低骨礦物質密度，但差異并不具有統(tǒng)計學意義。在斯里蘭卡絕經期婦女的研究中，Lenora等[24]也發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)時間對骨質密度并不具有明顯的損害作用。因此，直接推論母乳喂養(yǎng)會增加或者減少骨質丟失似乎都不能令人信服。

盡管，哺乳期骨代謝水平的調節(jié)機制尚不清楚，但是其過程卻主要由甲狀旁腺激素相關蛋白和雌激素來調節(jié)[18]。產后月經恢復，雌激素分泌增加，進而引起骨保護素的合成增多。骨保護素是細胞壞死因子超家族成員，它主要作用于核因子κB配基受體活化因子并抑制破骨細胞活性[25]。而甲狀旁腺激素相關蛋白則主要通過增加二羥維生素D水平、抑制甲狀旁腺激素分泌、控制胎盤鈣轉運發(fā)揮作用[18]。在哺乳期對鈣動員的調節(jié)研究中，Sowers等[26]發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以降低婦女血漿催乳素和甲狀旁腺激素水平，而這兩種激素均具有增加骨再吸收的作用。依據(jù)目前的研究，我們依然不能認為母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折之間具有統(tǒng)計學效應。我們推測，在生命的晚期，母乳喂養(yǎng)對骨質代謝可能并不扮演著主要的作用。

在亞組分析中，我們發(fā)現(xiàn)在2000年以后的分組中母乳喂養(yǎng)可以增加骨質疏松性骨折的風險，其差異不具有統(tǒng)計學意義，但在2000年以前的分組顯示，母乳喂養(yǎng)可以明顯地降低骨質疏松性骨折的發(fā)病風險。經過文獻分析，我們發(fā)現(xiàn)2000年以前的研究均是病例對照研究，而2000年以后的研究則主要是隊列研究，并且研究設計更加科學嚴謹。另外，在2000年以前的研究中，病例的確認主要是通過醫(yī)院記錄或者研究對象自己提供，只有少部分(2篇)研究會采用射線技術對病例進行確認，而在2000年以后的研究中，病例的最終納入均會通過雙能X線進行確認，從而保證了研究結果的真實性。骨質疏松性骨折會受到多種因素的影響，比如妊娠、種族、營養(yǎng)素(鈣補充劑、維生素D)的攝入、年齡、子女數(shù)和月經開始時間等，這些因素單一或者聯(lián)合作用產生效應[25]。2000年以后的研究主要集中在2010年左右，而2000年以前的研究則主要集中在1993年左右，我們推測，經濟生活水平的相對貧弱可能會更加凸顯母乳喂養(yǎng)對骨質疏松性骨折的保護效應。

在隨機森林圖中，我們發(fā)現(xiàn)2005年Naves的研究(OR2.99，95%CI1.07～8.35)明顯偏離混合效應值范圍，并且與其他研究也有較大差異。經過分析，我們發(fā)現(xiàn)該研究研究的骨折主要是脊柱骨折，而其他研究則主要研究的是髖骨骨折或者前臂骨折。而且，脊柱要比髖骨(前臂骨)更容易發(fā)生骨質代謝的變化，從而更易發(fā)生骨折[27]。這也在我們Meta分析的另一篇研究(2014年Bolzetta[3])中得到了確認。將該研究納入分析則有可能降低母乳喂養(yǎng)對骨質疏松性骨折的保護作用(混合效應)，使得原本具有統(tǒng)計學差異的結論沒有意義。由于該研究并未提供有效的母乳喂養(yǎng)時間數(shù)據(jù)，所以未將其納入劑量-效應關系分析。

我們的研究也存在一些不足之處。首先，我們納入的文獻包含了隊列研究和病例對照研究，并選擇OR值作為效應指標，這在一定程度上可能會削弱母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折之間的關系，甚至是完全改變它們之間的關聯(lián)性。其次，我們未對骨折位置進行細致區(qū)分，只要是存在骨折我們均會納入病例組。這樣可能會混淆不同位置的骨折與母乳喂養(yǎng)之間的關系，從而降低了結果的可靠性。第三，在部分研究中，研究者們根據(jù)系統(tǒng)記錄或是由患者自己提供骨折數(shù)據(jù)，但他們均沒有最終確認這些數(shù)據(jù)的真實性，這樣也降低了研究結果的可靠性。

總的來說，我們的Meta分析結果顯示，母乳喂養(yǎng)與骨質疏松性骨折并不存在明顯的統(tǒng)計學關聯(lián)。同時，我們也需要設計更加科學嚴謹?shù)难芯縼硖剿鬟@一課題。

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(2015-12-16收稿)

Meta-analysis of the Relationship between Breastfeeding and Risk of Osteoporotic Fracture in Women

Liu Shuyun，Zeng Yun，Li Canetal

DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics，SchoolofPublicHealth，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

AbstractObjectiveTo explore the effect of breastfeeding on osteoporotic fracture risk in women.MethodsMeta-analysis was applied to analyze the studies related to breastfeeding and osteoporotic fracture，which were published in Pubmed，Embase，CNKI and Wanfang databases until February 28，2015.The data were analyzed with Stata12.0 software.Dose-effect analysis was also performed，with the OR value as the effect index.ResultsA total of 6 case-control studies and 2 cohort studies were included，involving 2 104 patients with osteoporotic fracture and 4 765 controls.The pooled OR of osteoporotic fracture risk was 0.89(95%CI 0.70-1.14)in breastfeeding group when compared with non-breastfeeding group.According to the results of subgroup analysis for publication year，breastfeeding was not significantly related with osteoporotic fracture(OR=1.303，95%CI 0.679-2.502)by the publication year of 2000 and after，while it was reported to reduce the osteoporotic fracture risk(OR=0.760，95%CI 0.623-0.927)before 2000.Exclusion of any single study did not materially alter the combined risk estimate.The funnel chart，Begg’s(t=1.24，P=0.216)and Egger’s tests(t=1.57，P=0.168)did not show the evidence of publication bias.Significant dose-response relationship was not revealed between breastfeeding and osteoporotic fracture risk(non-linear：χ2=1.25，P=0.264；linear：χ2=17.8，P=0.216).ConclusionBreastfeeding is not statistically associated with osteoporotic fracture risk in women.

Key wordsbreastfeeding；osteoporotic fracture；meta-analysis

中圖分類號：R181.37

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.019

*國家自然科學基金資助項目(No.81102185，81573232)

劉淑運，男，1988年生，碩士研究生，E-mail：tjlsy2013@163.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：lwq95@126.com