陳　華

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院藥劑科，天津　300480)

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厄洛替尼聯(lián)合紫杉醇與順鉑同步適形放療治療食道癌的療效觀察

陳華*

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院藥劑科，天津300480)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.04.018

摘要目的：探討厄洛替尼聯(lián)合紫杉醇與順鉑同步適形放療對食道癌的臨床治療效果。方法：選擇2012年11月—2014年11月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院腫瘤科收入治療的136例食道癌患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各68例。對照組患者采用紫杉醇與順鉑同步適形放療；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用厄洛替尼治療，比較2組患者的臨床療效與生存情況。結(jié)果：觀察組患者的總有效率為88.24%(60/68)，顯著高于對照組的73.53%(50/68)；觀察組患者1、2、3年生存率分別為85.29%(58/68)、64.71%(44/68)、55.88%(38/68)，均高于對照組的61.76%(42/68)、38.24%(26/68)、26.47%(18/68)；觀察組患者毒性反應(yīng)發(fā)生率為17.65%(12/68)，低于對照組的35.29%(24/68)；觀察組患者生活質(zhì)量評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：厄洛替尼聯(lián)合紫杉醇與順鉑同步適形放療治療食道癌的效果顯著，毒副作用小，可延長患者生存時間，改善患者生活質(zhì)量，具有推廣價值。

關(guān)鍵詞厄洛替尼； 紫杉醇； 順鉑； 適形放療； 食道癌

食道癌是我國常見的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例超過15萬人，占世界各國食道癌年新發(fā)病例總數(shù)的50%以上，死亡率占全部惡性腫瘤死亡病例數(shù)的16.05%，居第4位。我國食道癌的治療水平較低，治療效果尚不滿意。食道癌臨床確診時70%～80%的患者已屬中晚期，局部中晚期食道癌主要依靠放射治療[1-3]。單純放療患者的5年生存率僅8.40%～16.80%，隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RTOG 8501)[4]結(jié)果證實(shí)，同步放化療較單獨(dú)放療能提高臨床療效，目前同步放化療已成為不能(不同意)手術(shù)的局限期食道癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但復(fù)發(fā)率高達(dá)25%～84%，平均復(fù)發(fā)率為74%。放療失敗的原因主要為局部未控或復(fù)發(fā)。因此，可通過提高放療劑量(時間劑量/靶區(qū)劑量/化療)來改善食道癌療效，研究結(jié)果顯示，高劑量的放療未提高生存率和局部控制率，通過腔內(nèi)加量提高局部放療劑量的臨床研究亦未見改善[5]。本研究觀察了厄洛替尼聯(lián)合紫杉醇與順鉑同步適形放療治療食道癌的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1資料來源

選擇2012年11月—2014年11月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院腫瘤科收治的136例食道癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各68例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷為食道癌的患者；(2)年齡在18歲以上，生存期限預(yù)計在半年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有放療或靶向治療者；(2)合并發(fā)生食管穿孔、惡病質(zhì)等放化療禁忌者；(3)食道發(fā)生完全性梗阻；(4)妊娠期、哺乳期婦女；(5)合并糖尿病者；(6)嚴(yán)重臟器功能不全者等[6-7]。觀察組患者中，男性38例，女性30例；年齡28～76歲，平均年齡(47.30±5.80)歲；對照組患者中，男性40例，女性28例；年齡26～78歲，平均年齡(47.90±6.70)歲。所有患者以病理類型為基礎(chǔ)可分為鱗癌90例、腺癌46例；TNM分期：Ⅰ期20例、Ⅱ期28例、ⅢA期54例、ⅢB期34例。2組患者基線資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1對照組：采用直線加速器放療設(shè)備進(jìn)行三維適形放療的方式進(jìn)行治療，放射源：6 Mv X-Ray，處方劑量：95% 計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)DT60Gy/30F/42D (2Gy/F)。在CT掃描下對腫瘤進(jìn)行定位，勾勒出靶區(qū)。腫瘤區(qū)(gross target volume，GTV)：影像學(xué)和胃鏡可見的腫瘤；臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)：旁開1 cm，上下各外放4 cm；PTV：CTV基礎(chǔ)上各外放0.5 cm；正常組織劑量限制：雙肺V20<30%，V30<20%，脊髓Dmax≤45 Gy/30F，心臟V40<50%。同步化療方案：采用紫杉醇+順鉑化療，紫杉醇135 mg/m2、第1日，順鉑：20 mg/m2、第1～3日。放療開始第1日執(zhí)行，第5周(放療劑量累積達(dá)40 Gy/20F)重復(fù)1個周期。當(dāng)患者發(fā)生4級毒性反應(yīng)時，于第2療程對化療藥物減量20%；發(fā)生3級毒性反應(yīng)時根據(jù)患者反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。

1.2.2觀察組：在對照組患者治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合厄洛替尼治療，口服厄洛替尼150 mg、1日1次，從放療開始直到治療42 d結(jié)束。

1.3觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)

以國際抗癌聯(lián)盟的實(shí)體瘤療效評估指標(biāo)為基礎(chǔ)進(jìn)行本次研究療效的評定[4]：(1)完全緩解：治療后行CT或鋇餐檢查腫瘤病灶完全緩解，食管邊緣光滑，鋇劑順利通過，黏膜基本恢復(fù)或增粗；(2)部分緩解：治療后病灶大部分消失，未見顯著成角或扭曲、腔外潰瘍，鋇劑順利通過，但食管邊緣欠光滑，管腔見明顯狹窄；(3)無緩解：治療后病灶未見明顯好轉(zhuǎn)或殘存，仍見顯著的充盈缺損，狹窄程度增加。毒性反應(yīng)評價：分為0～5級，按世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)判定(CTC3.0)。生活質(zhì)量評價：每周期化療前、后及每次隨訪采用歐洲腫瘤患者生活質(zhì)量評定問卷對患者各進(jìn)行一次評定?？傆行?(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.12組患者療效比較

觀察組患者的總有效率為88.24%，顯著高于對照組的73.53%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　2組患者療效比較[例(%)]

2.22組患者隨訪生存情況比較

觀察組患者的1、2、3年生存率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　2組患者隨訪生存情況比較[例(%)]

2.32組患者毒性反應(yīng)比較

觀察組患者毒性反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　2組患者毒性反應(yīng)比較[例(%)]

2.42組患者生活質(zhì)量評分比較

觀察組患者治療后生活質(zhì)量評分為(84.70±2.30)分，明顯高于對照組的(73.10±4.70)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

3.1表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)與放療/化療結(jié)合治療惡性腫瘤的現(xiàn)狀

相關(guān)研究結(jié)果表明，EGFR抑制劑與放療/化療結(jié)合在肺癌、頭頸部和胃腸道腫瘤治療上取得的陽性結(jié)果[8-9]，因此，應(yīng)用EGFR抑制劑與放療結(jié)合治療食道癌能否獲得滿意的療效是近年來研究的熱點(diǎn)。EGFR作為一種跨膜糖蛋白， 與配體結(jié)合后，兩個EGFR單體或EGFR與另外一個HER家族的分子發(fā)生結(jié)合，聚合為同源/異源二聚體。二聚體將激活EGFR的胞內(nèi)酪氨酸激酶功能區(qū)(542個氨基酸)，引起特定的酪氨酸殘基自動磷酸化。磷酸化的酪氨酸將激活、啟動下游一系列級聯(lián)式的信號傳導(dǎo)通路：(1)絲裂原激活蛋白激酶通路；(2)磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt通路；(3)Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子；(4)磷脂酶C-γ/蛋白激酶C通路。由于放射線在作用于細(xì)胞脫氧核糖核酸(DNA)抑制細(xì)胞克隆形成的同時也誘導(dǎo)細(xì)胞的EGFR自身磷酸化，增強(qiáng)EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)活性，使EGFR-TK傳導(dǎo)的信號激活下游信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制凋亡，活化細(xì)胞周期蛋白D1，使進(jìn)入放射敏感的G2/M期細(xì)胞減少， 使細(xì)胞為放射抵抗[10-11]。

3.2EGFR放療增敏機(jī)制

Safran等[12]報道了EGFR抑制劑西妥昔單抗與放化療結(jié)合治療食道癌的臨床研究，結(jié)果認(rèn)為，西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療治療食道癌是安全的，僅增加皮膚毒性，未增加黏膜和食管炎毒性，本研究結(jié)果與其相似。目前，關(guān)于EGFR抑制劑的放射增敏機(jī)制已經(jīng)比較明確，主要有：(1)EGFR抑制劑的檢查點(diǎn)為G1期，而放射線為G2期，兩者聯(lián)合使用后使放射不敏感的S期腫瘤細(xì)胞的比例降低，放射較為敏感的G2/M期和G0/G1期細(xì)胞比例增加，腫瘤的整體放射敏感性提高；(2)通過抑制ras介導(dǎo)的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路，增加放療后腫瘤細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)腫瘤殺滅作用；(3)抑制細(xì)胞放療后損傷的修復(fù)，固化放射損傷；(4)抑制EGFR信號傳導(dǎo)系統(tǒng)多環(huán)節(jié)的磷酸化，減少腫瘤細(xì)胞的增殖和加速再增殖，從而提高放射效應(yīng)；(5)抑制新生血管的形成，減弱腫瘤細(xì)胞的侵襲能力和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能；(6)降低核糖核酸損傷修復(fù)有關(guān)的RAD51蛋白表達(dá)，減少EGFR的自磷酸化，提高與凋亡有關(guān)的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶活性水平等[13-15]。另外，同時應(yīng)用紫杉醇和順鉑更增強(qiáng)放射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，順鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物，與細(xì)胞DNA交聯(lián)，使DNA損傷不能修復(fù)；EGFR抑制劑阻滯細(xì)胞于G1期，使S期細(xì)胞比例下降，使對紫杉醇敏感G2/M期細(xì)胞比例增加。

本研究結(jié)果表明，觀察組患者(EGFR抑制劑同步放化療)治療總有效率顯著高于對照組(僅放化療)，毒性反應(yīng)程度低，患者的生存期限明顯增加，且生活質(zhì)量評分提高，與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示厄洛替尼聯(lián)合紫杉醇與順鉑同步適形放療治療食道癌的療效顯著。

綜上所述，厄洛替尼為治療肺癌具有生存期優(yōu)勢的EGFR抑制劑，通過抑制酪氨酸激酶活性的方式來抑制腫瘤生長，厄洛替尼聯(lián)合紫杉醇與順鉑同步適形放療治療食道癌安全可行。

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Observation on Efficacy of Erlotinib Hydrochloride Tablets Combined with Taxol and Cisplatin of Conformal Radiotherapy in Treatment of Esophageal Cancer

CHEN Hua

(Dept.of Pharmacy，Binhai Hospital of Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin 300480， China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To study the clinical efficacy of Erlotinib hydrochloride tablets combined with taxol and cisplatin of conformal radiotherapy in treatment of esophageal cancer. METHODS: 136 cases of esophageal cancer admitted into oncology department of Binhai Hospital of Tianjin Medical University General Hospital from Nov. 2012 to Nov. 2014 were selected as the research objects，according to the principle of equality and voluntariness，these cases were divided into control group(68 cases)，who were treated with taxol and cisplatin of conformal radiotherapy；and observation group(68 cases)，who were additionally given Erlotinib hydrochloride tablets based on the control group. The clinical efficacy of two group of patients were statistically compared. RESULTS: The total efficacy of observation group was 88.24%(60/68)，significantly higher than that of control group [73.53%(50/68)].The survival rate in the 1st，2ed and 3rd year of observation group was 85.29%(58/68)，64.71% (44/68) and 55.88% (38/68)， significantly higher than that of control group [61.76% (42/68)，38.24% (26/68) and 26.47% (18/68)]. The toxic response rate of observation group was 17.65%(12/68)，lower than that of control group [35.29%(24/68)]，but the life quality score of observation group was higher than that of control group. The difference was statistically significant(P<0.05).CONCLUSIONS:The efficacy of Erlotinib hydrochloride tablets combined with taxol and cisplatin of conformal radiotherapy in treatment of esophageal cancer is remarkable， with small toxic effects of drugs，and can prolong patients’survival time，improve the quality of patients’life. It is worthy of application and promotion.

KEYWORDSErlotinib hydrochloride tablets； Taxol； Cisplatin； Conformal radiotherapy； Esophageal cancer

(收稿日期：2015-11-16)

中圖分類號R979.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1672-2124(2016)04-0476-03

*初級藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：271338187@qq.com