黃毅　覃為理　梁文捷　寧春玉　鄧斌　陳津晶

537100　廣西壯族自治區(qū)貴港市人民醫(yī)院血液內(nèi)科

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·論著·

硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤腎病早期腎損害的研究

黃毅覃為理梁文捷寧春玉鄧斌陳津晶

537100廣西壯族自治區(qū)貴港市人民醫(yī)院血液內(nèi)科

【摘要】目的探討硼替佐米聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤(mm)腎病早期腎損害的療效及安全性。方法選擇40例MM初發(fā)患者,且血肌酐<176.8 μmol/L,24 h尿蛋白定量>1 g/L。隨機選擇20例使用BDT方案(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)治療作為治療組,20例接受CDT方案(環(huán)磷酰胺+地塞米松+沙利度胺)治療作為對照組。2組均化療4個療程。2組治療前后分別測定胱抑素C(Cys-C)、血視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、血β2微球蛋白(β2-MG)、24 h尿蛋白定量,并進行統(tǒng)計學(xué)比較。結(jié)果2組胱Cys-C、RBP、β2-MG、24 h尿蛋白定量均較治療前有下降(P<0.05),且治療組效果優(yōu)于對照組(P<0.05)。同時2組不良反應(yīng),如周圍神經(jīng)病變、骨髓抑制、感染、便秘等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論硼替佐米治療MM早期腎損害療效顯著,且安全可靠,值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】多發(fā)性骨髓瘤；早期腎損害；硼替佐米

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段，導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。骨髓瘤腎病是MM患者最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。研究表明，伴腎功能損害患者生存期遠(yuǎn)低于無腎功能損害患者[1，2]。因此，對伴有早期腎損害的MM患者進行診斷并治療，可延長患者生存期，提高生存質(zhì)量。近年來人們對該病發(fā)病機制有了更深入的認(rèn)識，不斷涌現(xiàn)新的治療方案。本文通過對BDT方案(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)與CDT方案(環(huán)磷酰胺+地塞米松+沙利度胺)療效的對比，探討不同化療方案對患者的早期腎損害臨床影響。

1資料與方法

1.1一般資料自2012年1～2月我院收治的40例MM初治患者，選擇20例以BDT方案作為治療組，20例接受CDT方案治療的MM患者作對照，化療前臨床資料無統(tǒng)計學(xué)差異。所有患者均符合國內(nèi)的MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且血肌酐<176.8 μmol/L，24 h尿蛋白定量>1 g/L。見表1。

1.2治療方法治療組采用BDT方案:硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8、11天，地塞米松20 mg第1～4天，第9～12天，沙利度胺初始50 mg/d，后提升劑量50 mg/周，至200 mg時維持4周。對照組采用CDT方案:環(huán)磷酰胺0.75 g/m2第1天，地塞米松20 mg第1～4天，第9～12天，沙利度胺初始50 mg/d，后提升劑量50 mg/周，至200 mg時維持4周。每4周為1療程。2組均化療4個療程。

1.3觀察指標(biāo)治療前后分別測定胱抑素C(Cys-C)、血視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、血β2微球蛋白(β2-MG)、24 h尿蛋白定量以及藥物不良反應(yīng)。

表1　2組化療前臨床資料比較　n=20,例

2結(jié)果

2.12組觀察指標(biāo)比較2組患者Cys-C、RBP、β2-MG、24 h尿蛋白定量均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)4療程化療后治療組指標(biāo)改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后臨床指標(biāo)比較　±s

注:與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.22組患者藥物不良反應(yīng)2組骨髓抑制(白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板減少)、消化道癥狀(惡心、嘔吐，上消化道潰瘍、出血)、周圍神經(jīng)癥狀、心肌損害、感染比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3　2組化療藥物不良反應(yīng)比較　n=20,例(%)

3討論

腎損害是MM最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[4]，25%～50%的患者伴有不同程度腎臟損害[5]?；颊呖沙霈F(xiàn)蛋白尿、管型尿和急、慢性腎衰竭等。對于腎功能不全的患者應(yīng)給予水化、利尿治療，減少尿酸形成，促進尿酸排泄，腎衰竭患者應(yīng)積極行透析治療。通過早期積極治療，有可能逆轉(zhuǎn)腎功能損害，改善預(yù)后[6，7]。Cys-C、RBP、β2-MG、24 h尿蛋白定量是評價MM患者早期腎損害的理想指標(biāo)[8]。

對于MM的治療，目前仍以化療為主，同時根據(jù)患者情況予以促紅細(xì)胞生成素糾正貧血，以及抗生素抗感染等。傳統(tǒng)化療方案多含馬法蘭、環(huán)磷酰胺等藥物，傳統(tǒng)化療方案治療MM CR率小于10%，新的靶向治療藥物硼替佐米應(yīng)用于MM的治療后，CR率明顯得到提高。

在MM的治療中，硼替佐米主要通過直接的細(xì)胞抑制和骨髓微環(huán)境的旁分泌機制抑制瘤細(xì)胞生長，還可通過抑制血管生成和下調(diào)細(xì)胞黏附分子的表達以及抑制DNA的修復(fù)等機制來克服骨髓瘤細(xì)胞對激素和傳統(tǒng)化療的耐藥，故已成為治療MM的新藥物而且硼替佐米對干細(xì)胞、中性粒細(xì)胞前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞等無毒性作用[9]。尤其對于MM導(dǎo)致腎功能不全的患者，硼替佐米也是安全有效的[10]。沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的途徑包括:(1)阻斷細(xì)胞分裂蛋白激酶(MAPK)信號通路，抑制骨髓瘤細(xì)胞生長;(2)通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)誘導(dǎo)的血管新生，阻斷骨髓瘤細(xì)胞新生血管生成研究表明，明顯增多的血管新生在骨髓瘤的發(fā)病機制中起著重要的作用[11];(3)通過自由基介導(dǎo)的DNA氧化損傷的腫瘤作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，對骨髓瘤細(xì)胞有直接的殺傷作用[12]。沙利度胺的不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，主要為便秘、嗜睡、心動過緩、靜脈血栓、甲狀腺功能減退、皮疹及外周神經(jīng)病變，無骨髓抑制。目前沙利度胺無統(tǒng)一的最佳劑量，有學(xué)者認(rèn)為使用小劑量沙利度胺(100～300 mg/d，平均175 mg/d)獲得的有效率與大劑量無明顯差別，但患者耐受性更好[13]。

BDT與CDT方案相比，具有高效率、起效快、不受腎功能影響及不影響干細(xì)胞的動員等優(yōu)點，尤其應(yīng)用于腎功能衰竭、高鈣血癥的MM患者，能迅速改善患者腎功能及降低血鈣[14,15]。本文研究結(jié)果表明，BDT方案(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)治療MM患者早期腎損害，胱抑素C(Cys-C)、血視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、血β2微球蛋白(β2-MG)、24 h尿蛋白定量好轉(zhuǎn)明顯優(yōu)于對照組，同時2組的藥物不良反應(yīng)物差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，硼替佐米治療MM早期腎損害療效顯著，且安全可靠，值得臨床推廣。

參考文獻

1Abbott KC,Agodoal LY.Multiplemyeloma and light chain-associated nephropathy at end-stage renal disease in the United States: patient characteristics and survival.Clin Nephrol,2001,56:207-210.

2曾文彬，王順清，潘學(xué)誼，等.多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能損害的傳統(tǒng)藥物與新藥療效比較.廣東藥學(xué)院學(xué)報，2015,31:132-135.

3張之南，沈悌主編.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).第2版.北京：科學(xué)出版社，1998.373-391.

4Dimopoulos MA, Kastritis E, Rosinol L, et al. Pathogenesis and treatment of renal failure in multiple myeloma. Leukemia,2008,22:1485-1493.

5Terpos E, Katodritos E, Tsiftsakise,et al. Cystatin-C is an independent prognostic factor for survival in multiple myeloma and is reduced by bortezomib and ministration. Haematologica,2009,94:372-379.

6Frits VR, Vanessa B, Klaus H, et al. High serum-free light chain levels and their rapid reduction in response to therapy define an aggressive multiple myeloma subtype with poor prognosis.Blood,2007,110:827-832.

7鐘赟，侯健.多發(fā)性骨髓瘤腎損害早期評估的研究進展.臨床血液學(xué)雜志，2012,26:20-22.

8劉詩靜，翟勇平.腎功能指標(biāo)檢測對多發(fā)性骨髓瘤早期腎損害的診斷價值.中國試驗血液學(xué)雜志，2013,21:241-244.

9Bladé J,Cibeira MT,Rosi?ol L.Novel drugs for the treatment of multiple myeloma.Haematologica,2010,95:70-72.

10Scheid C,Sonneveld P,Schmidt-Wolf IG,et al. Bortezomib before and after autologous stem cell transplantation overcomes the negative prognostic impact of renal impairment in newly diagnosed multiple myeloma: a Subgroup Analysis From the HOVON-65/GMMG-HD4 Trial.Haematologica,2013,99:148-154.

11Laroche M, Brousset P, Ludot I, et al. Inceased vascularization in myeloma.Eur J Haematol,2001,66:89-93.

12蔣復(fù)高，吳天勤.反應(yīng)停治療惡性血液病的研究進展.中國實用內(nèi)科雜志，2003,23:177-179.

13Johnston RE, Abdalla SH. Thalidomide in low dose is effective for the treatment of resistant or relapsed multiple myeloma and for plasma cell leukaemia. Leuk Lymphoma,2002,43: 351-354.

14Weber DM. Newly diaosed multiple myeloma.Curr Treat Options Oneol,2002,3:235-245.

15秦慧,汪延生,丁士華,等.硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的療效和安全性分析.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014,60:160-163.

(收稿日期：2015-10-13)

【中圖分類號】R 733.3

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)10-1573-02

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.10.042