謝澤新　王金爍　劉延冰

050011　河北省石家莊市第三醫(yī)院心胸外科(謝澤新),腫瘤科(王金爍)；河北醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院(劉延冰)

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·論著·

觀察斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌的近期療效和不良反應(yīng)

謝澤新王金爍劉延冰

050011河北省石家莊市第三醫(yī)院心胸外科(謝澤新),腫瘤科(王金爍)；河北醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院(劉延冰)

【摘要】目的觀察斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者近期療效。方法回顧性分析經(jīng)病理學(xué)確診的晚期胃癌患者64例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組32例。觀察組采用斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合SOX方案(替吉奧加奧沙利鉑)化療；對(duì)照組采用單純SOX方案化療，療程為2周期，治療結(jié)束后對(duì)2組的近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生率、鎮(zhèn)痛效果、生活質(zhì)量(QOL)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果觀察組腫瘤客觀緩解率(ORR)為59.4%，疾病控制率(DCR)為84.4%；對(duì)照組腫瘤客觀緩解率(ORR)為43.8%，疾病控制率(DCR)為59.4%。2組近期客觀緩解率經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，疾病控制率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者的白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、惡心、嘔吐、腹瀉及肝功能異常的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。生活質(zhì)量改善方面，觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合SOX方案化療治療晚期胃癌可以提高近期療效，減輕化療藥物不良反應(yīng)，減輕疼痛，改善患者生活質(zhì)量，提高了化療依從性，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】斑蝥酸鈉維生素B6注射液；替吉奧；奧沙利鉑；晚期胃癌

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率、病死率高等特點(diǎn)，胃癌早期癥狀不典型，病情隱匿，多數(shù)患者就診時(shí)已為晚期。晚期胃癌(advanced gastric cancer)也稱進(jìn)展期胃癌，據(jù)報(bào)道，晚期胃癌約占胃癌總數(shù)的69.3%，確診時(shí)已無(wú)法行手術(shù)治療，因此，姑息化療可延緩腫瘤生長(zhǎng)，改善患者癥狀，成為治療晚期胃癌的主要手段[1]。研究表明，晚期胃癌行全身化療可以延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量[2]。然而，在化療過(guò)程中患者常不能耐受化療藥物所致的不良反應(yīng)，從而終止化療，如何更大程度延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，減輕化療不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量成為研究重點(diǎn)。斑蝥酸鈉維生素B6注射液是由斑蝥酸鈉和維生素B6配制而成的抗腫瘤注射液，具有明顯抗腫瘤活性，不良反應(yīng)小，目前已經(jīng)應(yīng)用于多種腫瘤的輔助治療[3]。本研究收集2013年4月至2015年4月就診于石家莊市第三醫(yī)院的晚期胃癌患者64例進(jìn)行臨床研究，主要探討斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者的近期療效和不良反應(yīng)情況，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料以2013年4月至2015年4月就診于石家莊市第三醫(yī)院的晚期胃癌患者64例為研究對(duì)象，其中男36例，女28例;年齡41～78歲，中位年齡58歲。按入院順序隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組32例。觀察組：男19例，女13例;年齡41～76歲，平均年齡(57.3±2.8)歲;腺癌22例，其他10例;Ⅲ期20例，Ⅳ期12例；對(duì)照組：男17例，女15例;年齡 42～78歲，平均年齡(58.1±3.2)歲;腺癌20例，其他12例;Ⅲ期22例，Ⅳ期10例；2組患者在性別比、年齡、病理類型、臨床分期方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2病例入選標(biāo)準(zhǔn)(1)初治患者，局部晚期、不能手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，既往未接受過(guò)化療；(2)所有病例均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，TNM分期采用第七版的國(guó)際抗癌聯(lián)盟胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)[4]：ⅢB～1V期；(3)根據(jù)RESIST標(biāo)準(zhǔn)[5]，測(cè)量腫瘤病灶，至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；(4)根據(jù)RESIST標(biāo)準(zhǔn)[5]，測(cè)量腫瘤病灶，至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；(5)化療前患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Karnofsky評(píng)分≥60分，此外，患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月;(6)化療前查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、血凝五項(xiàng)均無(wú)明顯異常，除外化療禁忌；(7)整個(gè)研究均簽署化療知情同意書(shū)，符合人體試驗(yàn)的倫理委員會(huì)制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3藥物與規(guī)格奧沙利鉑：江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，50 mg/瓶；替吉奧膠囊：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，20 mg/粒；斑蝥酸鈉維生素B6注射液：貴州柏強(qiáng)制藥股份有限公司，5 ml∶0.05 mg/支。

1.4方法對(duì)照組：接受SOX方案化療，具體為：奧沙利鉑85 mg/m2第1天，靜脈滴注>2 h；替吉奧膠囊：體表面積<1.25 m2，使用替吉奧40 mg/次，2次/d；體表面積1.25～1.5 m2，50 mg/次，2次/d；體表面積>1.5 m2，60 mg/次，2次/d，早餐、晚餐后服用，第1～14天，休息7 d，21 d為1個(gè)化療周期。連用2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。觀察組：在SOX方案化療的同時(shí)，配合斑蝥酸鈉維生素B6注射液，40 ml/d加入0.9%氯化鈉250 ml靜脈滴注，1次/d，連續(xù)14 d，與化療同步。所有患者均接受2個(gè)周期的化療，化療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)?；煵涣挤磻?yīng)處理：患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)時(shí)，給予托烷司瓊止吐治療，同時(shí)給予奧美拉唑保護(hù)胃黏膜；化療后WBC<3.5×109/L，給予皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-RECIST)[5]對(duì)所有靶病灶和非靶病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解(CR)：所有靶病灶消失并維持4周以上；部分緩解(PR)：基線靶病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，并維持4周以上；疾病穩(wěn)定(SD)：基線靶病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR，或有增大但未達(dá)進(jìn)展(PD)；疾病進(jìn)展(PD)：基線靶病灶長(zhǎng)徑總和≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)為(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率 (disease control rate,DCR) 為(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5.2不良反應(yīng)：按照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度[6]。本研究主要觀察的重點(diǎn)是骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。

1.6鎮(zhèn)痛效果按照數(shù)字評(píng)估法(numerical rating scales,NRS)[6]：將一條10 cm長(zhǎng)的直線劃為十等分，從左到右依次標(biāo)有0、10，其中0代表無(wú)痛，10代表患者能想象的最劇烈疼痛，然后讓患者根據(jù)自己的疼痛體驗(yàn)在此直線上標(biāo)記。1～3為輕度疼痛：有痛感但可以忍受，能正常生活，睡眠不受干擾；4～6為中度疼痛：不能忍受疼痛，要求用止疼劑，睡眠受干擾；7～10為重度疼痛：疼痛劇烈，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂(出汗，煩躁，休克)或被動(dòng)休態(tài)，睡眠嚴(yán)重受干擾，須用鎮(zhèn)痛劑。疼痛療效分級(jí)：完全緩解(CR)：無(wú)痛或疼痛緩解100%；部分緩解(PR)：疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾或疼痛緩解大于50%；輕微緩解(MR)：疼痛較給藥前減輕，但感有明顯疼痛，睡眠受干擾或疼痛緩解小于50%；無(wú)效(NR)：與療前比較，疼痛無(wú)減輕?？傆行?(CR+PR+MR)/總例數(shù)×100%。

1.7生活質(zhì)量按照Karnofsky體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分別在治療前后進(jìn)行評(píng)估。治療后較治療前增加>10分為提高，治療后較治療前減少>10分為降低，治療后較治療前增加或減少≤10分為穩(wěn)定，有效率=(提高+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組近期療效比較入選64例患者均可評(píng)價(jià)近期療效，其中無(wú)1例患者療效評(píng)價(jià)獲得CR。觀察組PR 19例，SD 8例，PD 5例,客觀緩解率(ORR)為59.4%，疾病控制率(DCR)為84.4%；對(duì)照組PR 14例，SD 5例，PD 13例,客觀緩解率(0RR)為40.6%，疾病控制率(DCR)為59.4%。2組客觀緩解率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.56，P>0.05)，觀察組疾病控制率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.95，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組患者近期療效比較　n=32,例(%)

注：與觀察組比較，*P<0.05

2.22組不良反應(yīng)比較觀察組患者的白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、惡心、嘔吐、腹瀉及肝功能異常的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組不良反應(yīng)比較　n=32，例

注：與觀察組比較，*P<0.05

2.32組疼痛緩解情況比較觀察組疼痛緩解總有效率為78.1%明顯優(yōu)于對(duì)照組53.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.43，P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組生活質(zhì)量改善情況比較觀察組患者生活質(zhì)量改善有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.19，P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3　疼痛療效分級(jí)　n=32，例(%)

表4　2組患者生活質(zhì)量改善情況比較　n=32，例

注：與觀察組比較，*P<0.05

3討論

胃癌是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤，其病因包括地域環(huán)境及飲食生活因素、幽門螺桿菌感染因素、癌前期病變因素以及遺傳和基因因素[7]。由于胃癌的早期診斷率較低，臨床確診時(shí)，大部分患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于晚期胃癌患者，全身化療在治療中的地位顯著提高。但由于胃癌患者本身食欲下降、胃腸功能紊亂及合并多種并發(fā)癥，導(dǎo)致患者體力下降，營(yíng)養(yǎng)狀況差，生活質(zhì)量下降，無(wú)法耐受化療藥物的不良反應(yīng)或其他原因，從而停止化療。因此，如何在提高化療有效率的同時(shí)，最大程度減輕化療藥物的不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，成為本次研究的主要方面。

迄今為止，晚期胃癌的化療仍缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此，尋求高效低毒的化療方案成為目前治療晚期胃癌的迫切需要。自20世紀(jì)60年代以來(lái)，以5-氟尿嘧啶(5-Fu)為基礎(chǔ)的化療仍是目前治療消化道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)阻斷細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，減緩細(xì)胞分裂增殖，但其半衰期較短，藥效維持時(shí)間短，療效有限[8,9]。然而，服用5-Fu產(chǎn)生的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)限制了其大劑量應(yīng)用。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物類口服抗癌劑[10]，包括替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDPH)和奧替拉西鉀(OXO)，三者構(gòu)成的摩爾比為1∶0.4∶1。其中FT為藥物主體，CDHP及OXO為生化調(diào)節(jié)劑。與5-Fu相比，替吉奧具有以下優(yōu)點(diǎn)：可維持較長(zhǎng)時(shí)間的血藥濃度，增強(qiáng)了抗腫瘤效果；顯著減低了藥物毒副作用；口服方便。日本也因此把替吉奧作為胃癌化療的基礎(chǔ)及一線用藥。在鉑類治療中，奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后第三代鉑類，抗癌作用強(qiáng)，抗瘤譜廣，主要通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA復(fù)制與合成、分離、RNA及細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，且該藥與DNA結(jié)合迅速，相對(duì)于順鉑，作用時(shí)間短，起效快，且對(duì)某些對(duì)順鉑耐藥的細(xì)胞系治療有效[11,12]。

斑蝥為芫青科昆蟲(chóng)南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥全蟲(chóng)。因斑蝥素的毒性、刺激性較大，故而在臨床使用中受到限制。斑蝥素經(jīng)過(guò)氫氧化鈉水解生成斑蝥酸鈉，不僅保持了斑蝥素特有的抗癌活性，且毒副作用小，在臨床上廣泛應(yīng)用于腫瘤輔助治療中。斑蝥酸鈉維生素B6注射液是由斑蝥酸鈉和維生素B6配制而成的抗腫瘤注射液，其抗腫瘤機(jī)制如下：(1)可以直接抑制腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)和核酸的合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；(2)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，加強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；(3)刺激骨髓的造血功能，縮短白細(xì)胞的成熟和釋放，升高白細(xì)胞；(4)改善化療中引起的各種臨床癥狀[13]。近年來(lái)有研究表明，斑蝥酸鈉還可通過(guò)抑制白介素-8的分泌，抑制新生血管的生成，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[14]。維生素B6能促進(jìn)谷氨酸脫羧，增進(jìn)γ-氨基丁酸的生成，從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，減輕化療藥物引起的消化道反應(yīng)。觀察組采用斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合SOX方案治療晚期胃癌，ORR達(dá)到59.4%，高于對(duì)照組客觀緩解率43.8%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組DCR達(dá)到84.4%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組59.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，充分表明斑蝥酸鈉維生素B6注射液可以抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)，且與化療藥物可能有協(xié)同抗癌作用。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證實(shí)斑蝥酸鈉維生素B6注射液具有抗癌而不產(chǎn)生骨髓抑制的特點(diǎn)，可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞向粒-單核細(xì)胞分化而使白細(xì)胞增加。同時(shí)維生素B6具有止吐作用，可減輕化療藥物引起的消化道反應(yīng)。本研究中觀察組惡心、嘔吐、腹瀉及肝功能異常的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。癌性疼痛是腫瘤晚期患者最常見(jiàn)的癥狀之一，斑蝥酸鈉維生素B6止痛作用機(jī)制不明確，但有報(bào)道該藥具有止痛作用[15]。本研究中觀察組癌痛緩解率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證實(shí)了斑蝥酸鈉維生素B6具有緩解癌痛的作用。在生活質(zhì)量改善方面，觀察組改善有效率為71.88%，明顯高于對(duì)照組的43.75%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，充分說(shuō)明斑蝥酸鈉維生素B6 可以改善化療后患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，斑蝥酸鈉維生素B6聯(lián)合SOX方案治療晚期胃癌，可以提高晚期胃癌患者治療的近期療效，減輕化療藥物所致的不良反應(yīng)，緩解腫瘤引起的疼痛，顯著改善患者生活質(zhì)量，從而提高了腫瘤患者化療的依從性，增加化療人群，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(收稿日期：2015-11-20)

【中圖分類號(hào)】R 735.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)10-1554-04

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.10.035