支雄莉　陳海霞　胡志君　張凡凡　李寧　段春梅　趙玉嬋

075000　河北省張家口市第一醫(yī)院(支雄莉、胡志君、張凡凡、李寧、段春梅、趙玉嬋)；河北省張家口市下花園區(qū)醫(yī)院(陳海霞)

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·論著·

保婦康栓聯(lián)合派特靈治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒的感染

支雄莉陳海霞胡志君張凡凡李寧段春梅趙玉嬋

075000河北省張家口市第一醫(yī)院(支雄莉、胡志君、張凡凡、李寧、段春梅、趙玉嬋)；河北省張家口市下花園區(qū)醫(yī)院(陳海霞)

【摘要】目的探討保婦康栓聯(lián)合派特靈治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染的臨床效果。方法將72例宮頸HR-HPV陽性患者隨機分為觀察組(n=52)與對照組(n=20)。觀察組采用保婦康栓和派特靈聯(lián)合用藥；10天為一個療程，共3個療程。對照組未給予任何干預治療。觀察治療后HPV轉陰情況。結果30～40歲為CIN病變高發(fā)人群。2組用藥3個療程后TCT檢測結果均優(yōu)于治療前(P<0.05)，治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療組轉陰率高于對照組(P<0.05)。結論初步證明保婦康栓與派特靈聯(lián)合用藥能有效治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】高危型人乳頭瘤病毒;保婦康栓;派特靈

在有性活動的女性中，至少有75%的人將在一生中的某個時段感染人乳頭瘤病毒(human papiillomavirus,HPV)，感染HPV的患者多數(shù)8～10個月內(nèi)依靠自身免疫可清除感染，但其中10%～15%的患者仍會持續(xù)感染，使宮頸上皮細胞發(fā)生不同程度的癌前病變。HPV感染型別越多，時間越長，宮頸病變的程度越重，繼而發(fā)展為浸潤性宮頸癌的可能性越大[1,2]。本研究旨在探討女性高危型HPV(HR-HPV)感染的高峰年齡分布及保婦康栓聯(lián)合派特靈治療對伴有HR-HPV感染的宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)Ⅰ～Ⅲ患者HPV清除率的影響，找到臨床上可有效促進HPV陰轉從而抑制CIN復發(fā)的藥物。我們采用保婦康栓聯(lián)合派特靈通過陰道內(nèi)給藥治療HR- HPV感染的宮頸上皮內(nèi)瘤變，并與未給藥組作對照，觀察臨床治療效果。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2010至2015年張家口市第一醫(yī)院臨床檢測宮頸HR-HPV陽性患者72例，隨機分為觀察組(n=52)和對照組(n=20)。觀察組為保婦康栓聯(lián)合派特靈聯(lián)合治療組，年齡23～55歲，平均年齡(37.4±0.6)歲；其中CIN Ⅰ 4例、CIN Ⅱ 38例、CIN Ⅲ 10例；對照組為未給予任何治療組，年齡25～48歲，平均年齡(35.6±0.4)歲；其中CIN Ⅰ 3例、CIN Ⅱ 12例、CIN Ⅲ 5例。2組一般資料有可比性。在使用藥物治療前所有患者均得知其詳細病情并自愿選擇治療方式。見表1。

表1　2組一般資料比較　例(%)

1.2納入與排除標準(1)納入標準：①患者均為有性生活的女性；②持續(xù)性HR-HPV感染患者，即HR-HPV連續(xù)兩次間隔6個月檢測為陽性患者，或30歲以上女性第1次HR-HPV檢測為陽性患者；③液基薄層細胞學或陰道鏡排除宮頸上皮內(nèi)瘤變和癌變。(2)排除標準：①妊娠期及哺乳期女性；②有傳染病患者；③精神病患者；④患者合并嚴重的心肝腎造血系統(tǒng)疾病。

1.3治療方法2組患者在用藥前均用5‰的高錳酸鉀稀釋液沖洗外陰陰道。觀察組：采用保婦康栓(海南碧凱藥業(yè))與派特靈(北京派特博恩生物技術開發(fā)有限公司)聯(lián)合給藥，于月經(jīng)干凈3 d后，每日到門診由醫(yī)務人員上藥，首先將1枚保婦康栓置于陰道后穹窿處，然后將特制的無菌紗布條前端2 cm浸派特靈藥液，用探針置入宮頸2 cm以內(nèi)，紗布尾端置于陰道口外，然后用帶尾線的消毒棉球蘸取派特靈藥液1～2 ml敷宮頸處，5～6 h由患者取出，1次/d，每月10 d為1個療程，共3個療程。對照組未給予任何干預治療。2組患者完成治療3個月后進行復查HPV轉陰。

1.4療效判斷所有患者治療結束后復查HR-HPV，HR-HPV-DNA含量：<5.0×102基因拷貝為陰性；>5.0×102基因拷貝為陽性。

1.5統(tǒng)計學分析應用SSPS 17.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1CNI病變的高發(fā)人群72例中55歲以上4例(5.6%)，41～55歲15例(20.8%)，30～40歲36例(50.0%)，23～29歲17例(23.6%)，可看出30～40歲年齡范圍內(nèi)為CIN病變的高發(fā)人群。

2.2用藥3個療程后各組TCT檢測結果比較2組用藥前TCT結果比較，差異無統(tǒng)計學意義(u=0.0937,P>0.05)。2組用藥后TCT結果與用藥前比較，差異有統(tǒng)計學意義(u值分別為6.3384、2.1697，P<0.05)。治療組優(yōu)于對照組(u=3.0235,P<0.05)。見表2。

表2　2組用藥3個療程后TCT檢測結果比較　例

2.3用藥3個療程后各組HPV檢測結果比較用藥3個療程后，聯(lián)合用藥組陰性44例，轉陰率84.6%(44/52)；對照組陰性6例，轉陰率30%(6/20)。2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3　用藥3個療程后各組HPV復查檢測結果比較　例(%)

注：與治療組比較,*P<0.05

2.4不良反應在涂藥數(shù)天后，部分患者有局部出現(xiàn)潮紅、刺痛與輕度糜爛現(xiàn)象，但均可耐受。嘔吐、心悸和頭暈等未有出現(xiàn)。個別偶爾有局部明顯腫脹、持續(xù)疼痛現(xiàn)象，經(jīng)局部3%硼酸濕敷結合服用抗生素，且外用莫匹羅星軟膏處理，癥狀很快消除。

3討論

近幾年醫(yī)療工作者對HR-HPV感染的藥物治療已達到了很好的效果，關于其作用機制的各種研究方法也有很多報道，主要有中藥治療[3-10]、增強免疫治療和生物學方面的治療等方法[11]。藥物治療有很多優(yōu)點，如無痛苦，無創(chuàng)面出血，無感染等，因而更易讓諸多患者接受。中藥藥物治療中最多采用的是保婦康栓單獨給藥或保婦康栓聯(lián)合干擾素(如α2干擾素等)給藥等，而保婦康栓與其他中藥聯(lián)合治療高危型人乳頭瘤病毒感染未見報道。

3.1HPV與宮頸病變(1)HPV概況:HPV是廣泛存在于自然界中的DNA病毒，具有嗜上皮性的小分子環(huán)狀雙鏈結構。在電鏡下觀察HPV外形呈20面體對稱型，它的外殼由72個衣殼體組成，直徑45～55 nm。HPV是一種沒有包膜的病毒顆粒，基因組分為3個部分：早期區(qū)，晚期區(qū)及上游調(diào)節(jié)區(qū)。通過致癌蛋白E6和E7分別與抑癌基因p53和pRB相結合，從而HPV使抑制基因失活。CIN病變的最初原因是由于HPV的感染。依據(jù)HPV與宮頸癌的關系，CIN病變可分為高危型和低危型，高危型HPV與宮頸癌和宮頸高度上皮內(nèi)瘤變有關，低危型HPV與外生殖器尖銳濕疣及低度鱗狀上皮內(nèi)病變等良性病變有關。(2)HR-HPV感染年齡分布特點對大部分女性來說，宮頸轉化區(qū)的未成熟鱗狀化生上皮成分可分化為成熟鱗狀化生上皮；而對少部分女性來說，由于缺乏角質(zhì)細胞的保護和類似基地底細胞的增生能力，未成熟鱗狀化生上皮容易被HPV感染。

本研究中72例HR-HPV感染患者的年齡分布在30～39歲的占50%。30～40歲感染高峰的出現(xiàn)可能是由于年輕女性性生活頻繁且免疫系統(tǒng)未被致敏易受HPV感染等因素，其中部分人在感染HPV后9～15個月可通過自身免疫把病毒清除掉，達到逆轉。

對于30歲以下的女性， HPV的感染多是一過性的，自愈的可能較大，而對于年齡>30歲的女性，HPV持續(xù)感染幾率就會大大增加，對于宮頸持續(xù)HR-HPV感染的患者，可能會出現(xiàn)細胞學形態(tài)異常，引起維持CIN進而癌變。所以對30歲及以上的女性進行HR-HPV檢測，及早發(fā)現(xiàn)HR-HPV持續(xù)感染導致的宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌是有著重大意義的。另外，了解各地區(qū)和各年齡段感染HR-HPV的特點，重視女性宮頸癌預防與普查工作，針對包括老年女性在內(nèi)的高危人群開展有防癌知識普及和干預措施，可有效降低宮頸癌發(fā)生率和病死率。

3.2HR-HPV檢測陽性患者行陰道鏡檢查的重要性目前第二代雜交捕獲(HC-2)被公認為是檢測HPV的最佳方式，已廣泛應用于臨床，其靈敏度接近95%，陰性預測值接近100%，特異性與敏感性都很高，得到廣泛的認可。若對HPV DNA檢測陽性患者給予陰道鏡下多點活檢會更利于CIN病變及宮頸癌的早期診斷。

近幾年，人們越來越重視HR-HPV檢測運用于宮頸癌初篩，并且同時用陰道鏡對HR-HPV初篩異常的宮頸進行檢查，為病理學提供更為可靠的取材。通常CIN沒有任何癥狀，若不進行較為肯定的方法來明確診斷，有可能會使病情延誤，有報道顯示，HR-HPV感染的女性在隨訪中診斷為CINⅠ的可能性是非感染者的3.8倍，發(fā)展為CINⅡ或CINⅢ的可能性是非感染女性的12.7倍[12]，年齡大于30的女性，HR-HPV DNA陽性者持續(xù)感染的幾率大大增加，患宮頸癌的風險率是正常人的250倍。HR-HPV DNA檢測陽性者結合陰道鏡下多點活檢來提高CIN病變及宮頸癌的早期診斷率十分重要。

本研究中72例HR-HPV陽性患者的檢測均采取臨床上廣泛運用的HC-2技術，并對檢測陽性者進行陰道鏡下多點活檢。目前公認的宮頸病變規(guī)范化管理準則是細胞學、陰道鏡及病理組織學檢查三階梯技術。將HR-HPV檢測納入宮頸癌的篩查，不僅提高了宮頸病變陽性的檢出率，在臨床還可更合理的指導陰道鏡檢查的應用。通過陰道鏡直接對宮頸進行觀察，提供可靠的活檢部位，從而可更好的診斷宮頸惡性病變，進而有效的將宮頸惡性病變的漏診率降低。

3.3保婦康栓聯(lián)合派特靈對宮頸病變患者的治療如前所述，藥物治療有很多優(yōu)點，如無痛苦，無創(chuàng)面出血，無感染等，因而更易讓諸多患者接受。另外，藥物治療還有其他治療方法沒有的獨特之處，無明顯不良反應，能將不良反應的發(fā)生率降至最低，且療效顯著穩(wěn)固持久等等，這讓它的適用范圍更廣，且更適用于未有過生育的患者，讓患者無后顧之憂。

保婦康栓是以為莪術油和冰片為主要成分的中藥制劑，具有抗腫瘤、抗病毒、抑制細菌、清熱止痛、防腐生肌等多種作用。保婦康栓具有通過抑制腫瘤細胞表達，促進細胞衰老和凋亡；阻斷細胞由G1期向S期的進程，從而阻斷了DNA的合成和復制；有效抑制腫瘤細胞的增殖等作用。商宇紅等[13]在體外試驗通過RTPCR半定量檢測發(fā)現(xiàn)HPV病毒能被保婦康栓能有效抑制，保婦康栓可從根本上阻斷子宮頸移行帶上皮細胞的局部被HPV長期的刺激，進而降低了CIN患者向?qū)m頸癌的進展，可有效預防宮頸癌的發(fā)生。另外，派特靈為純中藥制劑，大青葉、蛇床子、苦參、鴉膽子油，五倍子等為主要成分。通過國際先進萃取工藝派特靈的有效成分和毒性成分得到純化和分離，使得派特靈其療效被保持的同時，毒性被降到了最低，這樣其作用僅至皮膚基底層，而不會進入到真皮層，真皮層及皮下組織不會被造成損害，由此高效力和低毒性達到了統(tǒng)一。派特靈能選擇性破壞癌細胞膜和線粒體等膜性系統(tǒng)，通過細胞毒性作用抑制瘤體細胞增殖，使瘤細胞發(fā)生退行性變與壞死；同時破壞細胞內(nèi)寄生的病毒，對感染的HPV有很好的抑制和清除作用；此外它的表皮剝脫作用可使寄生在表皮細胞內(nèi)的HPV來不及復制繁殖就隨著細胞脫落而徹底清除[14,15]。

本研究顯示，保婦康栓聯(lián)合派特靈治療各種宮頸病變后，HPV感染率均明顯下降。用藥組和對照組相比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明保婦康栓聯(lián)合派特靈用藥有助于促進HPV的陰轉，療效顯著。

綜上所述，通過整個治療過程的實施得到：首先，HR-HPV感染患者人群主要集中30～40歲的年輕女性之間，與已有報道相一致。其次，運用HC-2檢測HR-HPV感染，并結合陰道鏡對檢測陽性者進行多點活檢，保證了檢測的準確率。最后，利用保婦康栓和派特靈對HPV的抗毒抑菌作用，及派特靈的高效低毒特點，首次將保婦康栓與派特靈聯(lián)合局部用藥，并與無藥組對照。治療結果顯示各組均有抗 HR-HPV 作用，但無藥物組的效率很低，聯(lián)合用藥治療 HR-HPV 感染療效顯著，效率達 84.6%。本研究初步證明保婦康栓聯(lián)合派特靈能有效治療HR-HPV感染，提高 HR-HPV 治愈的有效率，值得臨床推廣應用。

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(收稿日期：2015-10-13)

【中圖分類號】R 711.4

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)10-1530-03

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.10.026

項目來源：張家口市科學技術研究與發(fā)展計劃項目(編號：1421063D)