黃勇

066300　河北省秦皇島市撫寧區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)五科

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·論著·

硒酵母輔助左旋甲狀腺素對(duì)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎伴甲減免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制研究

黃勇

066300河北省秦皇島市撫寧區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)五科

【摘要】目的觀察硒酵母輔助左旋甲狀腺素對(duì)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎伴甲減免疫調(diào)節(jié)的作用。方法將63例慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎伴甲減患者隨機(jī)分成2組，對(duì)照組31例進(jìn)行左旋甲狀腺素治療，治療組加服硒酵母，治療6個(gè)月。結(jié)果2組總有效率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但顯效率之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組高于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后甲功FT3、FT4較治療前升高，TSH及甲功抗體指標(biāo)下降，雖未完全恢復(fù)至正常范圍，但比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組FT3、FT4比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TSH、TGAb及TPOAb指標(biāo)比較，治療低于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后甲狀腺體積明顯縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后體積明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后及NK升高，下降，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論硒酵母輔助左旋甲狀腺素對(duì)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎伴甲減具有較好的免疫調(diào)節(jié)作用。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺炎；甲狀；硒酵母；左旋甲狀腺素

慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis，CLT)是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性疾病，因此又稱為慢性自身免疫性甲狀腺炎，又因其于1912最先由日本人橋本依據(jù)其組織學(xué)特征而命名，故又稱橋本甲狀腺炎。其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，有家族聚集性，并常合并其他自身免疫性疾病，是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。目前較為公認(rèn)的環(huán)境因素是高碘的攝入。自從我國(guó)于1996年開(kāi)始倡導(dǎo)食用碘鹽以來(lái)，我國(guó)各地CLT發(fā)病率有明顯增高趨勢(shì)，且女性多于男性，年齡年輕化[1]。該病發(fā)展緩慢，病程較長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)不特異，早期甲狀腺功能多正?；蚣卓海S著病情進(jìn)一步發(fā)展，甲狀腺自身抗體陽(yáng)性患者則易發(fā)展為臨床甲減(SCH)，且發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，并且引起患者血脂代謝紊亂，降低患者生活質(zhì)量。對(duì)于合并甲減的治療，多以甲狀腺素終身補(bǔ)充替代治療，但不良反應(yīng)，不能直接針對(duì)患者自身免疫的致病過(guò)程，因而療效有限。硒作為人體必需的微量元素之一，幾乎存在于所有的免疫細(xì)胞中，具有免疫調(diào)節(jié)的作用，并且在甲狀腺組織中含量豐富，體內(nèi)硒不足會(huì)影響正常的甲狀腺分泌功能[2]。研究證實(shí)，CLT患者血硒水平明顯低于正常人群，并以硒劑治療甲狀腺疾病取得了一定的臨床療效[3]。因此，近年來(lái)我們也對(duì)CLT伴甲減的治療進(jìn)行了探索，采用硒制劑聯(lián)合左旋甲狀腺素，報(bào)道如下。

1資料與方法

1．1一般資料病例來(lái)源為2011至2013年于我院內(nèi)分泌科就診并確診為CLT伴甲減的門(mén)診患者，共63例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(n=32)和對(duì)照組(n=31)。治療組中，男9例，女23例；年齡32～58歲，平均年齡(40±14)歲；病程1～9年，平均(3.9±1.8)年；甲減程度：重度甲減4例，輕度甲減21例，亞臨床性甲減7例；甲狀腺腫大程度：Ⅰ度10例，Ⅱ度17例，Ⅲ度5例。對(duì)照組，男6例，女25例；年齡34～60歲，平均年齡(38±15)歲；病程1～11年，平均(4.1±1.5)年；甲減程度：重度甲減3例，輕度甲減20例，亞臨床性甲減8例；甲狀腺腫大程度：Ⅰ度8例，Ⅱ度16例，Ⅲ度7例。2組患者病情、性別比、年齡等一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷：根據(jù)臨床癥狀、體征、查體表現(xiàn)為甲狀腺腫，為正常甲狀腺的2～3倍，質(zhì)地堅(jiān)韌或硬，不痛，與四周無(wú)粘連，隨吞咽運(yùn)動(dòng)活動(dòng)；結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查甲狀腺抗體甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)陽(yáng)性；甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查可見(jiàn)中等量以上淋巴細(xì)胞；甲狀腺功能顯示為甲減。并經(jīng)超聲確診[4]。

1.3排除病例排除各類器質(zhì)性病變及精神類疾??；B超排除結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺惡性腫瘤、慢性侵襲性纖維性甲狀腺炎等疾病，甲狀腺心臟病者；排除孕期及哺乳期女性患者、合并其他惡性腫瘤患者、精神病患者不能配合治療者；排除合并肝炎、結(jié)核、卒中、心臟病、腎病等疾病者，不能堅(jiān)持治療、配合復(fù)診者；產(chǎn)后1年者及計(jì)劃1年內(nèi)妊娠者。

1.4治療方法對(duì)照組患者服用左旋甲狀腺素(商品名優(yōu)甲樂(lè)，德國(guó)Merck KGaA，批準(zhǔn)文號(hào)H20100523)，初為始劑量50 μg/d，然后每隔2周增加25 μg，至100 μg/d，維持服用6個(gè)月，餐前服用，低碘飲食。甲狀腺腫大疼痛者，加服醋酸潑尼松片[(阿特維斯(佛山)制藥有限公司)]10 mg，3次/d口服，甲狀腺腫好轉(zhuǎn)后每月遞減1/3，直至停藥。治療組服用左旋甲狀腺素，同時(shí)服用硒酵母(商品名西維爾，生產(chǎn)廠家為牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940161)劑量10 μg/d(2片)，1次/d，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)顯效：臨床癥狀、體征消失，無(wú)甲狀腺腫，實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常。有效：臨床癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，結(jié)節(jié)消退或變軟變小，甲狀腺腫痛減輕，TGAb或TPOAb轉(zhuǎn)陰或有下降趨勢(shì)，甲狀腺功能基本正常。無(wú)效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，甲狀腺結(jié)節(jié)或腫大依然存在，TGAb或TPOAb無(wú)變化或病情惡化[5]。

1.6觀察項(xiàng)目(1)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：2組患者均每月復(fù)查，于早上8∶00空腹抽取靜脈血，以化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定甲狀腺功能，對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)治療的前后的數(shù)值進(jìn)行比較，主要指標(biāo)有查，包括血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、TgAb及TPOAb，采用羅氏Cobas e601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒。(2)超聲：甲狀腺彩超觀察治療前后甲狀腺大小、質(zhì)地上的改善情況。(3)安全性檢測(cè)：并對(duì)患者血脂、血糖及肝功能進(jìn)行檢測(cè)，觀察藥物的安全性。(4)采用流式細(xì)胞技術(shù)測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群及NK值。

2結(jié)果

2．12組臨床療效治療組32例中，總有效率為81.25%，顯效率為46.87%，對(duì)照組總有效率及顯效率分別為74.19%、29.03%。2組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療組顯效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組臨床療效　例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.22組甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體比較治療后治療組及對(duì)照組甲功FT3、FT4較治療前升高，TSH及甲功抗體指標(biāo)下降，雖未完全恢復(fù)至正常范圍，但比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組FT3、FT4比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TSH、TGAb及TPOAb指標(biāo)比較中，治療組低于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.32組治療前后甲狀腺大小比較治療前，治療組甲狀腺體積為(20±4)cm3，對(duì)照組為(22±4)cm3。治療后2組甲狀腺體積均縮小，分別為 (13.6±1.5) cm3、(17.9±11.2)cm3。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，治療后2組的甲狀腺體積均與治療前明顯縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。從治療后的比較來(lái)看，治療組的體積明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3　2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3討論

近年來(lái)，隨著我國(guó)碘鹽的攝入，CLT發(fā)病率逐年升高，占甲狀腺疾病的22．5%[6]。該病起病隱匿，進(jìn)展緩慢，有的患者發(fā)病1～2年甚至更長(zhǎng)時(shí)間才被發(fā)現(xiàn)。早期癥狀不典型，臨床表現(xiàn)多樣，主要癥狀為甲狀腺腫大，有時(shí)可伴有疼痛，早期可有甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，如多食善饑、體重減輕、怕熱多汗等，但多為一過(guò)性，此時(shí)應(yīng)結(jié)合患者甲狀腺大小、有無(wú)壓迫感等情況決定是否治療。但隨著病情的發(fā)展，甲狀腺組織破壞，最終出現(xiàn)甲減，同時(shí)可伴有疲乏、咽部不適、厭食、畏寒、乏力、心動(dòng)過(guò)緩、心包積液、皮膚粗糙、毛發(fā)干燥以及甲狀腺明顯腫大并伴有壓迫癥狀時(shí)，則應(yīng)進(jìn)行積極的治療。但此時(shí)已經(jīng)屬于疾病的中晚期，病情較重，不利于治療。甲狀腺自身抗體在CLT的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。TPO由甲狀腺素合成，一般不會(huì)溢出甲狀腺而進(jìn)入血液，而當(dāng)甲狀腺發(fā)生病變，濾泡細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞，便會(huì)導(dǎo)致TPO向外周血溢漏，并產(chǎn)生TPOAb，因此TPoAb可作為自身免疫性甲狀腺病臨床診斷、治療及預(yù)后的重要指標(biāo)。TGAb是最早發(fā)現(xiàn)的甲狀腺自身抗體，研究顯示，在甲狀腺功能正常的CLT患TGAb水平也呈升高趨勢(shì)，該指標(biāo)不僅是橋本甲狀腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，更參與疾病過(guò)程，降低TGAb水平有利于控制疾病進(jìn)程，遏制甲減產(chǎn)生[7]。

左旋甲狀腺素不僅能夠降低CLT患者的TPOAb水平，而且近年來(lái)其免疫調(diào)節(jié)的潛能也引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。甲狀腺素可以作用于淋巴細(xì)胞、胸腺和其他免疫活性細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)人體免疫。隨華等[13]研究觀察了左旋甲狀腺素治療前后CLT患者TPOAb、TGAb、血漿T淋巴細(xì)胞亞群等免疫指標(biāo)的差異，并測(cè)量了甲狀腺體積變化。結(jié)果顯示，治療后TPOAb、TGAb水平下降，甲狀腺體積縮小，并且CD8比值較治療前明顯升高，有助于改善CLT患者的免疫調(diào)節(jié)紊亂。Hodkinson等[14]亦發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充甲狀腺激素對(duì)于維持T淋巴細(xì)胞亞群比例、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等具有重要的作用，且甲狀腺激素水平與淋巴細(xì)胞凋亡呈負(fù)相關(guān)，補(bǔ)充左旋甲狀腺素有助于改善CLT伴甲減患者的細(xì)胞免疫和體液免疫，降低甲狀腺自身抗體水平，但需長(zhǎng)期服用，副作用較大，可引起骨質(zhì)疏松、心房纖顫，停藥后易復(fù)發(fā)，并且尚無(wú)證據(jù)表明該藥能可以阻止本病病情的進(jìn)展或治愈，且患者終身服藥，精神、心理壓力較大。

本研究觀察結(jié)果顯示，硒酵母聯(lián)合左旋甲狀腺素治療的T淋巴細(xì)胞亞群的改善優(yōu)于對(duì)照組，甲狀腺功

能改善、甲狀腺抗體指標(biāo)的改善及結(jié)節(jié)的縮小也優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),提示補(bǔ)硒可能對(duì)縮短療程、阻止疾病進(jìn)展有一定意義。但張薇等[17]臨床研究與本研究結(jié)果不同，考慮可能與試驗(yàn)地域硒不缺乏有關(guān)，因此其應(yīng)用有一定局限性平。因此盡管目前現(xiàn)有的多數(shù)研究表明補(bǔ)硒對(duì)CLT伴甲減有治療或改善病情的作用，但也有個(gè)別研究與此觀點(diǎn)意見(jiàn)不同，該治療仍存在許多問(wèn)題，如其潛在的機(jī)制尚不完全清楚，在硒充足的地區(qū)如何使用或效果如何、能否改善甲狀腺的結(jié)構(gòu)、降低甲狀腺素的計(jì)量、最合適的劑量及療程、什么樣的患者應(yīng)用效果更加明顯、成本/效益等，有待進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。

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(收稿日期：2015-11-18)

【中圖分類號(hào)】R 581.4

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)10-1524-04

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.10.024