劉宏雨　李獻軍　李曉玲

050011　河北省石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肌電圖室

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·論著·

丁苯酞對慢性腦供血不足患者事件相關電位的研究

劉宏雨李獻軍李曉玲

050011河北省石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肌電圖室

【摘要】目的探討丁苯酞對慢性腦供血不足(CCCI)患者的臨床療效。方法選取80例慢性腦供血不足患者,隨機分為觀察組和對照組,每組40例。對照組采用口服復方丹參片治療, 觀察組采用口服丁苯酞軟膠囊治療。分別對2組患者在治療前及治療后8周、16周進行事件相關電位(P300)測定，對檢測結果進行比較分析。結果觀察組和對照組在治療后(P300)潛伏期、波幅都有改變，但觀察組治療前后的(P300)各組數(shù)據(jù)較對照組更有顯著差異，尤其以治療后16周潛伏期明顯縮短，波幅顯著增高與治療前比較有顯著差異，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論丁苯酞能改善慢性腦供血不足患者的認知功能。

【關鍵詞】丁苯酞軟膠囊；慢性腦供血不足；事件相關電位(P300)

慢性腦供血不足(chronic cerebral circulation insufficiency，CCCI)是指大腦整體水平的血液供應減少的狀態(tài)，是臨床常見的缺血性腦血管病。近年來隨著人們對CCCI的進一步認識，多項研究表明,長期處于CCCI狀態(tài)是血管性進行性皮下腦病、腦卒中、血管性癡呆、阿爾茨海默病等的發(fā)生發(fā)展過程中的一個重要病理改變環(huán)節(jié)[1]。認知功能障礙是CCCI常見的合并癥。而事件相關電位中的聽覺認知電位(P300)，是反映認知功能的一項較客觀的指標。本研究通過觀察丁苯酞對CCCI患者治療前后事件相關電位(P300)的變化，探討其臨床效果及作用機制。報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取我院神經(jīng)內(nèi)科2008年10月至2012年10月收治的經(jīng)臨床確診的CCCI患者80例，隨機分成觀察組和對照組。每組40例。觀察組中，男29例，女11例；年齡63～89歲，平均年齡(76±10)歲。對照組中，男25例，女15例；年齡64～90歲，平均(77±11)歲。2組患者的一般資料有可比性。

1.2臨床CCCI診斷標準(1)存在慢性腦功能障礙癥狀：耳鳴、麻木、記憶力減退等，有頭昏、頭沉、頭痛等自覺癥狀。(2)沒有腦損傷的局灶定位體征。(3)有支持腦動脈硬化的依據(jù)：伴有高血壓、眼底動脈硬化等，或可聞及腦動脈灌注的血管雜音。(4)CT/MRI無血管性器質(zhì)性腦改變。(5)排除其他疾病造成的上述自覺癥狀。(6)數(shù)字減影血管造影(DSA)或TCD提示腦灌流動脈有狹窄或閉塞。(7)腦循環(huán)確認腦血流低下。(8)年齡>45歲。(1～5項為必備條件)[2]。

1.3排除標準根據(jù)本研究要求需排除：CCCI患者同時伴有嚴重神經(jīng)功能缺損的患者；頸動脈狹窄≥70%；有耳性眩暈、前庭神經(jīng)元炎、頸椎病者；伴有吞咽困難者及嚴重胃腸道疾病的患者，可能影響藥物吸收者；有精神疾患者；不能識別和分辨聲音者(如嚴重耳聾)；不能對聽到的聲音做出反應者等。

1.4用藥方法治療組以口服丁苯酞軟膠囊(商品名恩必普，石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn))治療為主,200 mg/次，3次/d，8周為1個療程，連續(xù)治療5療程；對照組口服復方丹參片治療,4片/次，3次/d，8周為1個療程，連續(xù)治療5療程。2組分別于治療前及治療后8周、16周進行事件相關電位(P300)檢查。

1.5事件相關電位(P300)檢測應用丹迪公司的Dantec 4通道肌電圖/誘發(fā)電位儀，采用OB 刺激序列(oddball paradigm)進行檢測。電極安置按腦電圖國際10～20系統(tǒng)電極安放法，記錄電極放置于Cz，參考電極為雙耳，F(xiàn)Pz或手腕接地，測試前檢測皮膚阻抗應小于5 kΩ。同時告知患者全身放松、舒適平臥于檢查床上，微閉雙眼(盡量避免眨眼)，注意力集中，先通過耳機讓患者能準確識別2種刺激聲音，然后給予檢測。檢測時非靶刺激為1 kHz的低頻率純音，觸發(fā)率占80%；靶刺激為2 kHz高頻率純音，觸發(fā)率占20%，濾波帶寬下限0.01～1 Hz，上限30～100 Hz。分析時間1 000～2 000 ms；視波形引出情況重復2～3次,記錄平均后的P300波形的潛伏期、波幅作為分析指標。觀測2組治療前、治療后8周、16周的P300檢測結果。

1.6事件相關電位(P300)正常值 我院肌電圖室的事件相關電位(P300)正常值為：40～49歲(366±30)ms；50～59歲(361±29)ms；60～69歲(384±33)ms；70～79歲(394±41)ms。

2結果

2.12組治療前后潛伏期比較對照組治療前、治療后8、16周(P300)潛伏期比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組治療后8、16周(P300)潛伏期明顯低于治療前、對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1，圖1。

2.22組治療前后波幅比較對照組治療前、治療后8、16周(P300)波幅比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組治療后8、16周波幅高于治療前、對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1、圖2。

圖1　2組治療8周、16周P300潛伏期比較

圖2　2組治療8周、16周P300波幅比較

項目對照組治療前治療后(8周)治療后(16周)觀察組治療前治療后(8周)治療后(16周)波潛伏期(ms)468±25431±20426±20471±23413±21*#398±19*#波幅值(μV)5.5±2.46.3±2.06.4±3.25.7±2.36.6±2.3*#7.2±4.2*#

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05

3討論

CCCI是指大腦整體水平的血液供應呈減少的狀態(tài)(100 g腦組織每分鐘血流量低于40～60 ml)[3]。隨著近年來對CCCI研究的深入，CCCI的認知障礙逐漸引起關注。研究表明， CCCI導致認知功能損害的病理基礎是長期慢性腦供血不足導致腦細胞的葡萄糖利用減少、能量代謝障礙以及神經(jīng)遞質(zhì)改變、膽堿能受體缺失和腦白質(zhì)受損、神經(jīng)元缺陷等[4]。人體大腦神經(jīng)元對缺血非常敏感，腦組織不同部位的神經(jīng)元對缺血易感性以海馬、小腦、紋狀體和新皮質(zhì)依次排列[5]，而海馬在人體記憶、學習和情感生活中起著非常重要的作用[6]；羅斌等[7]在研究中發(fā)現(xiàn)慢性缺血、缺氧可引起大鼠認知功能損害，而海馬神經(jīng)元的突觸可塑性的改變是認知功能損害的機制。多項研究表明，老年癡呆癥的發(fā)生與血管源性危險因素密切相關[8]。

事件相關電位(P300)與受試者的認知過程密切相關。P300是在主成分靶刺激后位于300 ms處的正向波幅，屬于近場電位，是大腦對信號加工后的特有電位；P300檢測具有不受生理特性和刺激部位的影響；與人的判斷、思維、注意力、記憶力、推理等高級神經(jīng)活動功能有關。是反映認知功能的相對客觀、敏感性的指標[9]。事件相關電位(P300)潛伏期的長短與大腦對外界刺激信息進行分類、編碼、識別的速度有關；而事件相關電位(P300)波幅則與大腦信息加工時有效資源的動員強度有關[10]；可見不同程度的認知功能障礙患者的P300有明顯差別。我們對CCCI患者在NBP治療過程中的不同時期檢測事件相關電位(P300)，結果表明患者在治療后16周P300潛伏期縮短、波幅升高最明顯，和治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示丁苯酞治療CCCI患者效果明顯。研究表明恩必普可改善腦供血及腦能量代謝、并且能保護缺血性腦損傷后中樞膽堿能神經(jīng)的功能，同時具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集、增加神經(jīng)元抗氧化及抗凋亡能力等多方面作用。因此，提出恩必普有改善認知狀態(tài)及神經(jīng)功能缺損的作用[11]。凌加平等[12]的研究證明丁苯酞能使頸內(nèi)動脈系統(tǒng)、椎基底動脈系統(tǒng)的血流速度增加，表明丁苯酞在治療CCCI方面能有效改善腦缺血缺氧狀態(tài)及注意力、學習、記憶等認知功能。

隨著我國人口的老齡化加制，各類癡呆患者增多，尤其是阿爾茨海默病(AD)的發(fā)生率呈增加趨勢。研究表明，長期的慢性腦供血不足會使大腦發(fā)生皮質(zhì)萎縮，海馬區(qū)的神經(jīng)元發(fā)生變性，額葉、海馬區(qū)的M型膽堿受體結合率下降，腦的膠質(zhì)細胞增生而腦白質(zhì)發(fā)生疏松等病理改變，最終結局就是老年癡呆癥[13]。由于目前國內(nèi)外對AD的治療尚未有理想的藥物，患者一旦確診為AD,將給家庭和社會帶來極大的負擔，并且嚴重影響患者的生活質(zhì)量和家庭生活。因此，如何預防AD的關鍵就是早期發(fā)現(xiàn)CCCI患者，早期干預、改善CCCI患者的癥狀，并延緩其病情的發(fā)展。國內(nèi)臧福才等[14,15]分別對輕度認知功能障礙患者采用丁苯酞治療，并通過簡易精神狀況檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估(MoCA)和事件相關電位(P300)檢測對其療效分析。我們的研究是通過應用恩必普對CCCI患者40例進行臨床治療觀察，發(fā)現(xiàn)事件相關電位(P300)在治療前后，尤其是治療后16周時潛伏期明顯縮短，波幅增高，與治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；從表1得出，觀察組和對照組治療前均有不同程度的認識功能受損，圖1觀察組治療后8周、16周時事件相關電位(P300)潛伏期均較對照組明顯縮短；圖2觀察組治療后8周、16周時事件相關電位(P300)波幅均較對照組明顯增高；而對照組在治療后8周時事件相關電位(P300)較治療前潛伏期縮短、波幅增高，但16周時的事件相關電位(P300)的潛伏期、波幅和治療8周時比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；由此得出觀察組與對照組治療后比較(P300)波形的潛伏期、波幅都有所改變，但是觀察組治療效果更明顯，因此早期干預可以改善CCCI患者的認知功能，尤其是NBP對慢性腦供血不足病人的認知功能有明顯改善作用。本研究僅就80例CCCI患者做了NBP治療的對照研究，觀察最長期限為16周，且觀察指標單一，今后我們將從擴大樣本量，增加觀測指標著手，進行前瞻性和雙盲性對照研究，從而更深入的觀察NBP對CCCI的療效。

參考文獻

1李海雁.慢性腦供血不足致認知功能障礙的機理和預防. 中國實用醫(yī)藥,2015，2：117-118.

2近藤．無癥狀性腦血管病對應頸動脈病變治療．日內(nèi)會雜志，2000，86：781.

3宋軍，馬曉昌．跨世紀腦科學：老年性癡呆致病機理與防治-香山科學會議第91次學術討論會紀要．中華老年醫(yī)學雜志，1998，17：133-135．

4張偉,高坤,李璽琳. 老年慢性腦供血不足認知障礙的研究.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生雜志，2011,11:158-160.

5王維治主編．神經(jīng)病學．第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006.739.

6張葆樽，安得仲主編．神經(jīng)系疾病定位診斷．第2版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2002.270-272.

7羅斌,任永生,陳家強,等.慢性間歇性缺氧對幼年大鼠認知功能的影響及研究機制.中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7：4358-4361.

8Isojima D，Togo T， Kosaka K，et al．Vascular complications in dementia with Lewy bodies： a postmortem study．Neuropathology，2006，26：293.

9Sekhon LHS, Morgan MK,Spence I, et al.N orm al perfusion pressure break th rough: the role of cap illaries1 J Neu rosurg,1997,86:5190- 5241.

10Suzuki M．Hoshiyama M．Diference in (P300) response between hemi．field visual stimulation．Neurol Sci，2011，32：603-608．

11方燁，李太勇，李曙平，等. 恩必普治療超高齡患者老年癡呆癥的研究現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2013，22:612-613.

12凌加平，錢迅，周健，等. 丁苯酞聯(lián)合尼莫地平治療慢性腦供血不足的療效觀察. 中國實用神經(jīng)疾病雜志，2013，16:86-87.

13孫強．慢性腦供血不足的基礎及臨床研究．中風與神經(jīng)疾病雜志，2009，26：756-760．

14臧福才，唐偉. 丁苯酞治療老年輕度認知功能障礙患者的臨床療效及腦電功能評價.中國醫(yī)藥指南，2013,11:261-262.

15王傳劉，林海燕，萬金星.丁苯酞治療2型糖尿病輕度認知功能障礙療效觀察.醫(yī)學研究雜志，2015,44：75-76.

(收稿日期：2015-11-04)

【中圖分類號】R 743.31

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)10-1518-03

通訊作者：李曉玲,050011河北省石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肌電圖室；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.10.022

項目來源：河北省科學技術研究與發(fā)展項目(編號：072761285)

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