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        具有部分結(jié)腸定位釋藥特征的三黃分散片的制備

        2016-06-01 08:32:42劉喜綱常金花陳光暉劉玉玲劉翠哲
        中成藥 2016年5期
        關(guān)鍵詞:瀉下分散片蒽醌

        劉喜綱, 常金花, 劉 沛, 陳光暉, 劉玉玲, 劉翠哲

        (河北省中藥研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所,河北承德067000)

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        具有部分結(jié)腸定位釋藥特征的三黃分散片的制備

        劉喜綱, 常金花, 劉沛, 陳光暉, 劉玉玲, 劉翠哲*

        (河北省中藥研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所,河北承德067000)

        摘要:目的 制備具有部分結(jié)腸定位釋藥特征的三黃分散片。方法 制備黃芩苷、鹽酸小檗堿的速釋顆粒和大黃蒽醌的部分結(jié)腸定位釋放顆粒,以崩解時(shí)限和分散均勻度為指標(biāo),篩選并優(yōu)化速釋顆粒的處方工藝;以小鼠的瀉下藥效為指標(biāo),優(yōu)化大黃蒽醌的部分結(jié)腸定位釋放顆粒。HPLC法測(cè)定大黃蒽醌的釋放度。結(jié)果 制備工藝為黃芩苷、鹽酸小檗堿與一定比例的輔料加羥丙基甲基纖維素(HPMC)水溶液制粒,大黃蒽醌與輔料用含2.35%Eudragit L100、4.65%Eudragit S100和7.0%PEG 6000的70%乙醇溶液制粒,兩種顆?;靹蚝蠹尤胛⒎酃枘z,壓片。黃芩苷和鹽酸小檗堿在0.05%十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液中45 min時(shí),溶出度均大于80%,大黃蒽醌可在結(jié)腸部分釋放。結(jié)論 制備的三黃分散片符合要求,工藝可行。

        關(guān)鍵詞:三黃片;分散片;部分結(jié)腸定位釋藥;黃芩苷;鹽酸小檗堿;大黃蒽醌;釋放度;HPLC

        三黃片是由大黃、黃芩浸膏和鹽酸小檗堿制成的復(fù)方片劑,為糖衣片或薄膜衣片,具有清熱解毒,瀉火通便的功效,是常用的中成藥,收載于2010年版《中國(guó)藥典》[1]。對(duì)市售的三黃片進(jìn)行質(zhì)量分析發(fā)現(xiàn),10個(gè)不同廠家樣品的指紋圖譜相似度差異明顯[2],黃芩苷和鹽酸小檗堿的溶出度存在顯著性差異,大黃素和大黃酚的溶出曲線相似因子f2值大多小于50,并且兩者體外溶出的模型擬合不統(tǒng)一[3-4],表明該藥物質(zhì)量不穩(wěn)定。為了更好地控制三黃片質(zhì)量,將其中的大黃提取,得到蒽醌含有量在50%以上的提取物[5],與黃芩浸膏和鹽酸小檗堿一同加入輔料,制成分散片。為了保證處方中大黃的“瀉下”藥效,本實(shí)驗(yàn)根據(jù)大黃蒽醌的瀉下機(jī)理[6-8],采用分別制粒的方式[9],將大黃蒽醌制備成口服結(jié)腸定位釋放顆粒,將黃芩苷和鹽酸小檗堿制備成速釋顆粒。混合兩種顆粒后,將三黃片制成同時(shí)具有分散片和結(jié)腸定位釋藥特征的三黃分散片,在保證大黃蒽醌“瀉下”藥效的同時(shí),提高方中黃芩苷和鹽酸小檗堿的溶出度。

        1 材料與儀器

        JASCO高效液相色譜儀,包括UV-1575紫外檢測(cè)器、PU-1580泵(日本JASCO公司);ZRS-4智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠);AG-254電子分析天平(瑞士Mettler-Toledo公司);JA-2003電子分析天平(上海津科天平廠);KQ-100E超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);GTGL-16G離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠);TDP壓片機(jī)、YSD-4片劑硬度計(jì)(上海天祥制藥機(jī)械有限公司);FW800萬(wàn)能粉碎機(jī)(河北黃驊航天儀器廠)。

        大黃蒽醌提取物(自制,含有量54.5%);黃芩提取物(自制,黃芩苷含有量86.4%);鹽酸小檗堿(邯鄲制藥有限公司,含有量98.3%)。

        羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉(湖州展望藥業(yè)有限公司);交聯(lián)聚維酮(上海運(yùn)宏化工制劑輔料技術(shù)有限公司);乳糖(荷蘭DMV公司);Eudragit L100、S100(德國(guó)Rhom公司);微粉硅膠(上海運(yùn)宏化工有限公司);其他輔料均為藥用規(guī)格。大黃酸(0757-200206)、蘆薈大黃素(0795-9803)、大黃素(110756-200211)、大黃酚(0796-200208)、大黃素甲醚(110758-201013)對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院)。甲醇為色譜純;水為雙蒸水;其他試劑均為分析純。

        昆明種小鼠(河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心),合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字第04056,體質(zhì)量20~22 g。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 劑量與規(guī)格 根據(jù)三黃片中大黃、黃芩浸膏、鹽酸小檗堿的服用劑量[1]和大黃蒽醌的提取率,確定3類(lèi)成分的一次服用量分別為24、84、20 mg。

        2.2 三黃分散片的設(shè)計(jì) 根據(jù)三黃片中各味藥的處方量及所得大黃蒽醌提取物的質(zhì)量,通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)確定藥物占片重28%,輔料占72%的處方比例。黃芩浸膏中的主要成分黃芩苷和鹽酸小檗堿均為水難溶性成分,故制備成分散片時(shí)可使兩者在胃中快速釋放。根據(jù)大黃蒽醌的“瀉下”特點(diǎn)[6-8],蒽醌類(lèi)成分包括結(jié)合蒽醌和游離蒽醌,主要“瀉下”機(jī)理是口服結(jié)合蒽醌到達(dá)結(jié)腸后,被酶解為游離蒽醌,從而發(fā)揮“瀉下”藥效;直接口服游離蒽醌時(shí),因上消化道的吸收破壞而導(dǎo)致“瀉下”作用較弱。本實(shí)驗(yàn)中的大黃蒽醌提取物經(jīng)離子交換樹(shù)脂純化后,蒽醌以游離狀態(tài)存在,如欲使其發(fā)揮和藥材相當(dāng)?shù)摹盀a下”藥效,應(yīng)使其部分在結(jié)腸釋放以達(dá)到“瀉下”效果。因此,擬采用分別制粒的方式制備兩種顆粒,即大黃蒽醌的結(jié)腸定位釋放顆粒和黃芩浸膏、鹽酸小檗堿的速釋顆粒。

        結(jié)腸定位釋放顆粒(顆粒一)的制備方法為將處方量的大黃總蒽醌提取物按照比例加入輔料,以Eudragit S100、L100的乙醇溶液為黏合劑,高速攪拌制粒,50℃下干燥,過(guò)50目篩整粒,即得。

        速釋顆粒(顆粒二)的制備方法為將處方量的黃芩浸膏和鹽酸小檗堿粉碎后過(guò)篩,按照比例加入輔料,混勻,加入黏合劑,高速攪拌制粒,干燥,過(guò)50目篩整粒,即得。

        然后,將上述2種顆粒按照比例混合,加入潤(rùn)滑劑,壓制成分散片,考察其崩解時(shí)限和分散均勻性。

        2.3 崩解時(shí)限和分散均勻性測(cè)定 按照《中國(guó)藥典》2010版Ⅱ部附錄,取供試品兩片,置于100 mL(20±1)℃水中,振搖3 min,應(yīng)全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩,同時(shí)記錄崩解時(shí)間。

        2.4 速釋顆粒的研究[10]制備速釋顆粒的目的是使其滿足分散片的要求,主要篩選填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等,但顆粒一需要和顆粒二混合壓片。為簡(jiǎn)化壓片工藝,顆粒一采用的填充劑等輔料與顆粒一相同,將3種有效成分混合一起以篩選上述輔料,并作為藥物。然后,采用單因素試驗(yàn)法,以片劑的崩解時(shí)間、分散均勻性為指標(biāo),選擇輔料的種類(lèi)。

        2.4.1 崩解劑的篩選 分別以交聯(lián)聚維酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)為崩解劑,按表1處方稱取A、B、C、D、E、F各組分,使輔料與3種有效成分混合均勻后,以20%可壓性淀粉漿為黏合劑,高速攪拌制粒,50℃下干燥2 h,50目篩整粒。然后,加入硬脂酸鎂(St-Mg),混合均勻后壓片,測(cè)定崩解時(shí)間和分散均勻性,結(jié)果見(jiàn)表1。

        表1 分散片的處方(m g/片)

        由表可知,上述6個(gè)處方中,A、D、F具有良好的分散均勻性,在3 min內(nèi)崩解,其中A和D差別不大??紤]成本和崩解時(shí)間,選擇羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素等量混合,作為崩解劑。

        2.4.2 其它種類(lèi)輔料的篩選

        2.4.2.1 填充劑 考察微晶纖維素(MCC)、乳糖、糊精和甘露醇,其他同表1中的處方D,工藝同上,壓片,測(cè)定崩解時(shí)間和分散均勻性。結(jié)果,微晶纖維素的崩解時(shí)間最短,故本實(shí)驗(yàn)選擇其作為填充劑。

        2.4.2.2 黏合劑 固定崩解劑和填充劑,考察10%淀粉漿、3%HPMC水溶液、20%可壓性淀粉漿。結(jié)果,3% HPMC水溶液與10%淀粉漿的崩解時(shí)間最短,但前者顆粒致密,流動(dòng)性好,故選擇其作為黏合劑。

        2.4.2.3 潤(rùn)滑劑 考察滑石粉、PEG-6000、微粉硅膠和硬脂酸鎂,固定其他條件,同法壓片。結(jié)果,微粉硅膠的崩解時(shí)間最短,故選擇其作為潤(rùn)滑劑。

        2.4.3 速釋顆粒的處方優(yōu)化 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)篩選的各種輔料和用量,固定藥物重量占整個(gè)片劑的28%,采用正交設(shè)計(jì),因素水平見(jiàn)表2,按L9(34)正交表安排試驗(yàn),以片劑崩解時(shí)間、分散均勻度為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。其中,y1為崩解時(shí)間,以3 -y1為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),占60%權(quán)重;y2為分散均勻度,以分散液能否通過(guò)24、30、40、60目篩網(wǎng),得分分別為1、2、3、4分,占40%權(quán)重。按下式計(jì)算綜合得分Y[11],y1≥3時(shí),崩解時(shí)間得分為0。結(jié)果見(jiàn)表3,方差分析見(jiàn)表4。

        表2 因素水平

        由方差分析結(jié)果可以看出,低取代羥丙基纖維素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有顯著影響(p<0.05)。最終,確定最佳處方為A2B3C3D2,即64 g藥粉,加115 g微晶纖維素、24 g低取代羥丙基纖維素、24 g羧甲基淀粉鈉、1.5%微粉硅膠,制成1 000片,發(fā)現(xiàn)其崩解時(shí)限和分散均勻度均符合要求。

        2.4.4 速釋顆粒中有效成分的溶出度測(cè)定 按照《中國(guó)藥典》2010版Ⅱ部附錄,以900 mL 0.05%十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速100 r/min,水浴溫度(37±0.5)℃,在5、10、20、30、45、60、120 min時(shí),取溶液5 mL,同時(shí)補(bǔ)加同溫等量的溶出介質(zhì),0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾,取續(xù)濾液,注入高效液相色譜儀,參照文獻(xiàn)[5]中的方法測(cè)定黃芩苷和鹽酸小檗堿的含有量,再根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算有效成分的累積溶出百分率,結(jié)果見(jiàn)圖1。

        表3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

        表4 方差分析

        圖1 速釋顆粒中黃芩苷和鹽酸小檗堿的溶出度

        2.5 結(jié)腸定位釋放顆粒的研究 大黃蒽醌提取物中的蒽醌均以游離形式存在,故直接口服不能達(dá)到瀉下藥效。Eudragit L100、S100具有在胃液中不溶解,分別在pH值6和7以上溶解的性質(zhì),并有一定的黏性[12],故以兩種腸溶材料為黏合劑進(jìn)行制粒,使部分大黃蒽醌到達(dá)結(jié)腸后釋放。由于大黃蒽醌到達(dá)結(jié)腸后應(yīng)快速釋放,才能達(dá)到相應(yīng)的瀉下作用,故該腸溶材料在體外結(jié)腸pH值條件下不能快速溶解,而PEG-6000能作為速溶型固體分散體的載體材料[13],將其加入黏合劑中可起到類(lèi)似致孔劑的作用,從而使Eudragit L100、S100快速溶解。

        制備大黃蒽醌結(jié)腸定位釋放顆粒的目的是滿足制劑的瀉下藥效,其以其為指標(biāo)優(yōu)化工藝。在預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,選擇Eudragit L100和S100總濃度(A)、Eudragit L100與S100比例(B)、PEG-6000與Eudragit L100和S100總濃度比例(C)、23 g物料制粒時(shí)所用黏合劑(D)4個(gè)因素進(jìn)行正交試驗(yàn),因素水平見(jiàn)表5,按L9(34)正交表安排試驗(yàn),以相當(dāng)于三黃片(素片)出現(xiàn)瀉下的量為給藥劑量,以小鼠的瀉下作用為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。瀉下作用評(píng)價(jià)是在1次喂藥后,每只小鼠糞便干、軟、稀、溏的程度分別為1~2、3~4、5~6、7~8分,再加上相應(yīng)小鼠數(shù)量的權(quán)重,計(jì)算得分。

        按篩選的速釋顆粒中的輔料比例,即大黃蒽醌6.4 g,微晶纖維素11.5 g,低取代羥丙基維素2.4 g,羧甲基淀粉鈉2.4 g,混合均勻,加入一定濃度與比例Eudragit L100、S100黏合劑,高速攪拌制粒,50℃下干燥,過(guò)50目篩整粒,即得大黃蒽醌的結(jié)腸定位釋放顆粒。

        取實(shí)驗(yàn)小鼠90只,禁食18 h,隨機(jī)分為9組,灌胃給藥(劑量92 mg/kg),給藥容積0.2 mL/10 g體質(zhì)量。然后,將小鼠置于小鼠代謝籠內(nèi),籠底部鋪濾紙,觀察給藥后糞便的性狀,按照干、軟、稀、溏的程度分別計(jì)分,結(jié)果見(jiàn)表6。

        表5 因素水平

        表6 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

        綜上所述,最優(yōu)處方為A2B3C2D3,考慮到因素D影響不明顯,故選擇容易整粒的水平,即D2水平。最終,確定工藝為取7%PEG-6000和7%(Eudragit L100:Eudragit S100 =1∶2),溶于70%乙醇溶液中,作為黏合劑,23 g物料一次加入5 mL黏合劑,高速攪拌制粒,50℃下干燥,60目篩整粒,即得。

        2.6 三黃分散片的制備工藝 對(duì)三黃分散片(1 000片)速釋顆粒和結(jié)腸定位釋放顆粒的制備工藝進(jìn)行考察,正交試驗(yàn)法優(yōu)化處方,結(jié)果見(jiàn)表7。而且,速釋顆粒中的有效成分在45 min時(shí),釋放度達(dá)80%以上。

        表7 制備工藝考察結(jié)果

        2.7 大黃蒽醌釋放度的測(cè)定 取三黃分散片1片,密封于300目的尼龍篩網(wǎng)中,固定于槳上,轉(zhuǎn)速為100 r/min,用0.05%十二烷基硫酸鈉水溶液配制不同pH介質(zhì)(pH 1.2的鹽酸溶液、pH 7.2的緩沖鹽),分別在10、30、60、120、150、180、240、300 min取樣(0~120 min在pH 1.2的介質(zhì)中,而120~300 min在pH 7.2的介質(zhì)中),過(guò)濾,取續(xù)濾液,在下述色譜條件下,HPLC法測(cè)定蒽醌的釋放度,計(jì)算其累積釋放率,結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖可知,大黃蒽醌釋放有pH依賴性。

        色譜條件[14]為Discovery C18色譜柱(250 mm× 4.6 mm,5 μm);檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm;柱溫室溫;流動(dòng)相甲醇-0.1%高氯酸(85∶15);體積流量0.80 mL/min。

        圖2 大黃蒽醌在不同pH值介質(zhì)中的釋放曲線

        3 討論

        采用聚類(lèi)分析,對(duì)市售三黃片的指紋圖譜進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)10個(gè)不同廠家樣品被聚為4類(lèi),然后通過(guò)相似度計(jì)算,發(fā)現(xiàn)同一廠家5批樣品的相似度良好,而不同廠家樣品的相似度差異明顯[2]。同時(shí),對(duì)該藥物進(jìn)行溶出度比較,發(fā)現(xiàn)10個(gè)不同廠家樣品中鹽酸小檗堿的溶出度和含有量存在顯著差異[15];對(duì)黃芩苷和鹽酸小檗堿的溶出度進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn),不同廠家樣品中兩者的溶出度存在顯著性差異;對(duì)不同廠家樣品中大黃素和大黃酚的溶出度進(jìn)行測(cè)定,發(fā)現(xiàn)溶出曲線相似因子f2值大多小于50,并且兩者體外溶出的模型擬合不統(tǒng)一[3-4]。為了更好地控制三黃片質(zhì)量,人們將其中的大黃提取,得到蒽醌含有量在50%以上的提取物,與黃芩浸膏和鹽酸小檗堿一同加入輔料,制成分散片。三黃片處方中的黃芩苷和鹽酸小檗堿均為85%以上的有效部位,而占總質(zhì)量和體積比較大者為大黃。因此,對(duì)大黃原料進(jìn)行提取精制,得到蒽醌含有量在50%以上的有效部位,可更有利于劑型改進(jìn)。

        大黃經(jīng)30%乙醇提取后濃縮,用NaOH堿化,過(guò)離子交換樹(shù)脂柱,酸化解析,85%以上用乙醇洗脫,減壓回收乙醇[5],所得提取物中的蒽醌均以游離形式存在,直接口服后不能達(dá)到和藥材相當(dāng)?shù)臑a下作用。本實(shí)驗(yàn)將大黃蒽醌提取物加輔料,以Eudragit L100、S100混合70%乙醇溶液為黏合劑制粒,口服后游離蒽醌在整個(gè)胃腸道均有釋放,產(chǎn)生與三黃片相似的藥理作用。同時(shí),Eudragit L100、S100作為黏合劑,在顆粒中形成類(lèi)似骨架結(jié)構(gòu),其在結(jié)腸pH值條件下也不能快速溶解,而瀉下作用的產(chǎn)生需要對(duì)腸壁有一定的刺激強(qiáng)度,故到達(dá)結(jié)腸時(shí)也應(yīng)快速釋放。另外,PEG-6000作為速溶型固體分散體的載體材料,加入黏合劑時(shí)可加快蒽醌的釋放。

        本實(shí)驗(yàn)采用兩步制粒的方法,即先將黃芩浸膏和鹽酸小檗堿制備成速釋顆粒,再將大黃蒽醌制備成結(jié)腸定位釋放顆粒,將兩者按照處方比例混合,既解決了片劑崩解緩慢的問(wèn)題,同時(shí)又可保證蒽醌的瀉下藥效,為三黃片的劑型開(kāi)發(fā)提供了參考。

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        *通信作者:劉翠哲(1964—),女,研究員,博士生導(dǎo)師,研究方向?yàn)橹兴幹苿┈F(xiàn)代化及中藥藥代動(dòng)力學(xué)。Tel:(0314)2290359,E-mail:liucuizhexy@163.com

        作者簡(jiǎn)介:劉喜綱(1978—),男,碩士,副教授,從事中藥制劑現(xiàn)代化研究。Tel:(0314)2290629,E-mail:liuxgmail@sina.com

        基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81073146,81341143);河北省高等學(xué)??茖W(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(ZH2012050,QN2014145);河北省高校重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目(冀教高[2013]4號(hào))

        收稿日期:2015-04-20

        doi:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.05.042

        中圖分類(lèi)號(hào):R927.2

        文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

        文章編號(hào):1001-1528(2016)05-1155-05

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