丁錦希 任宏業(yè) 蔣蓉

摘要：[目的]為完善我國臨床急需兒科用藥相關(guān)政策提供參考。[方法]采用制度分析、描述性統(tǒng)計等方法，從制度現(xiàn)狀、實施流程、實施特點(diǎn)及績效評價等方面對日本急需兒科用藥研發(fā)與審批政策進(jìn)行分析。[結(jié)果與結(jié)論]日本急需兒科用藥研發(fā)與審批政策在一定程度上促進(jìn)了臨床急需兒科用藥的研發(fā)和審批，提高了兒童用藥可及性，我國可借鑒日本成功經(jīng)驗，建立我國急需兒科用藥監(jiān)管制度，提高我國兒童健康水平。

關(guān)鍵詞：日本；急需；兒科用藥；監(jiān)管政策；啟示

中圖分類號：D9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10.19311/j.cnki.16723198.2016.13.061

隨著日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，兒科用藥短缺日益成為其關(guān)注的難點(diǎn)問題。日本兒科用藥監(jiān)管啟動較晚，雖早在1960年日本《藥事法》就規(guī)定了兒科用藥上市許可制度，但效果甚微，直到2000年日本政府才頒布《兒童藥品臨床試驗指南》用于指導(dǎo)兒科臨床試驗。針對嚴(yán)峻現(xiàn)狀，日本政府加快推進(jìn)兒科用藥政策改革，陸續(xù)推出多項激勵政策，力求促進(jìn)兒科臨床研究與品種上市，提高國內(nèi)兒童用藥可及性。

本文以日本急需兒科用藥研發(fā)與審批政策為研究對象，運(yùn)用制度分析、描述性統(tǒng)計等方法，從制度現(xiàn)狀、實施流程、實施特點(diǎn)等方面對其進(jìn)行分析，并提煉該制度的優(yōu)勢特色，以期為我國臨床急需兒科用藥監(jiān)管提供借鑒參考。

1 日本急需兒科用藥定義與界定標(biāo)準(zhǔn)

1.1 定義

日本厚生勞動省對日本急需兒科用藥的定義為：已在美國或歐洲上市，但未在日本上市的兒科用藥，或兒科適應(yīng)癥未在日本得到批準(zhǔn)的普通藥品，且其被MHLW“臨床急需未批準(zhǔn)及標(biāo)簽外適應(yīng)癥藥物研究小組”（以下簡稱急需藥物研究小組）評估為臨床急需的兒科用藥。

急需藥物研究小組由MHLW于2010年3月成立，針對未批準(zhǔn)藥物及標(biāo)簽外適應(yīng)癥藥物進(jìn)行研究，以促進(jìn)高度臨床需求的新藥研發(fā)。該小組成員由政府及外部兒科用藥臨床使用專家、專業(yè)研發(fā)人士組成。該小組對學(xué)術(shù)界、患者組織要求進(jìn)行研究的藥品進(jìn)行臨床重要性評估，根據(jù)評估結(jié)果，MHLW可要求企業(yè)對急需藥物開展研發(fā)。急需藥物研究小組的日常工作主要通過定期舉行專家會議（Expert Conference，EC）開展。

1.2 界定標(biāo)準(zhǔn)

為確定臨床急需藥品的范圍，MHLW制定了判斷藥物臨床需求緩急程度的標(biāo)準(zhǔn)，由急需藥物研究小組通過定期舉行專家會議（EC），具體實施急需藥品的評價和篩選工作。評價標(biāo)準(zhǔn)主要有以下兩條：

（1）所治療疾病的嚴(yán)重程度應(yīng)符合以下情形之一：

①威脅生命的疾??；

②疾病發(fā)展為不可逆以及嚴(yán)重影響病人的日常生活；

③其他嚴(yán)重影響病人日常生活的疾病。

（2）所帶來的治療效益應(yīng)符合以下情形之一：

①在日本國內(nèi)尚無該疾病有效治療手段；

②歐洲或美國等國外臨床試驗顯示該藥物與現(xiàn)有治療手段相比，在安全性和有效性方面具有明顯的優(yōu)勢；

③該療法在歐洲或美國已經(jīng)被作為標(biāo)準(zhǔn)治療手段來應(yīng)用。

同時符合條件（1）和條件（2）的藥品即為臨床急需藥品。

作為未批準(zhǔn)兒科用藥或標(biāo)簽外適應(yīng)癥兒科用藥，并且同時符合MHLW制定的上述評價標(biāo)準(zhǔn)的兒科用藥均可以通過日本急需兒科用藥研發(fā)程序進(jìn)行研發(fā)上市。

2 日本急需兒科用藥研發(fā)審批程序

日本急需兒科用藥研發(fā)是以MHLW下屬的急需藥物研究小組為研究評估主體，以制藥企業(yè)為研究開發(fā)主體，以臨床急需藥品為研究對象的優(yōu)先、快速藥物研發(fā)程序。這種特殊研發(fā)審批程序針對臨床急需的兒科用藥品種，設(shè)定專門途徑，并配合兒科用藥定價措施，給與兒科用藥研發(fā)企業(yè)極大激勵，促進(jìn)了臨床急需藥物的盡早研發(fā)和上市。

日本急需兒科用藥研發(fā)程序主要包括四個步驟：品種征集與評估，確定研發(fā)主體，臨床必要性評價，臨床研究實施。

2.1 品種征集與評估

急需兒科用藥研發(fā)程序，是由厚生勞動?。∕HLW）首先向社會發(fā)起急需兒科用藥征集活動，由相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體和患者組織向厚生勞動省提出研發(fā)要求，由MHLW急需藥物研究小組根據(jù)相關(guān)界定標(biāo)準(zhǔn)對征集品種進(jìn)行評估，符合條件的納入臨床急需兒科用藥范圍。

2009年和2011年，日本厚生勞動省（MHLW）共進(jìn)行了兩次征集活動，在全社會廣泛征集臨床急需的未批準(zhǔn)和標(biāo)簽外適應(yīng)癥兒科用藥，鼓勵任何醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體、制藥企業(yè)、患者組織以及個人提出臨床急需兒科用藥研發(fā)要求，以促進(jìn)此類兒科用藥盡快批準(zhǔn)上市，提高急需兒科用藥的可及性。

2.2 確定研發(fā)主體

對于急需藥物研究小組評估確定的臨床急需兒科用藥，MHLW會要求未批準(zhǔn)藥物的相關(guān)申請者（如跨國藥企在日本的子公司）對在日本的未批準(zhǔn)藥物進(jìn)行開發(fā)研究，或者要求在日本上市的標(biāo)簽外適應(yīng)癥藥物所有者對標(biāo)簽外適應(yīng)癥進(jìn)行開發(fā)研究。

如果在日本沒有相關(guān)申請者，則由MHLW招募臨床試驗贊助商來開展臨床研究開發(fā)。

2.3 臨床必要性評價

臨床急需藥品研發(fā)主體確定后，MHLW急需藥物研究小組就入選急需藥品臨床研究或其它研究的必要性與研發(fā)主體溝通。由來自日本藥物與醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals Medical Devices Agency，PMDA）的專家團(tuán)隊對已有的國外臨床研究資料進(jìn)行審查，重點(diǎn)對入選藥品在日本國內(nèi)相關(guān)人群使用中的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和量效關(guān)系，以確定其能否充分證明該藥在日本兒童患者中的安全性、有效性和量效關(guān)系。評估和溝通的結(jié)果有兩種：（1）國外已有臨床數(shù)據(jù)沒有滿足要求，要求制藥企業(yè)開展兒科臨床試驗；（2）國外已有臨床資料滿足審查要求，制藥企業(yè)可提交不含臨床試驗的新藥申請，即提交“公知申請”。

2.4 臨床研究實施

對于急需藥物研究小組要求開展臨床試驗的未批準(zhǔn)及標(biāo)簽外適應(yīng)癥兒科用藥，由急需藥物研究小組確定的研發(fā)主體開展臨床研究。研發(fā)企業(yè)應(yīng)制定一份臨床研發(fā)計劃并提交給MHLW，由急需藥物研究小組進(jìn)行審核，必要時可進(jìn)行修改。急需兒科用藥研發(fā)全過程由MHLW進(jìn)行監(jiān)督。

若已有研究資料能夠部分滿足安全有效性審查要求，則研發(fā)主體可開展部分臨床試驗，設(shè)計并實施“橋接試驗”，即在新地域進(jìn)行的附加試驗，目的是提供與新地域人群有關(guān)的安全性、有效性信息，允許原地域的臨床試驗數(shù)據(jù)推廣到新地域。

在實施臨床試驗過程中，制藥企業(yè)可隨時向PMDA咨詢臨床試驗的相關(guān)問題。將兒科臨床試驗咨詢服務(wù)拓展到包含早期基礎(chǔ)藥物研發(fā)的全面藥物研發(fā)咨詢服務(wù)，有利于兒科用藥臨床研究的發(fā)展。

3 政策建議

日本厚生勞動省通過成立專門研究小組，征集篩選臨床急需的兒科用藥，對其實施特殊臨床研發(fā)和審批程序，加快急需兒科用藥品種的上市速度，提高兒科用藥可及性。

2014年5月30日，國家衛(wèi)計委等6部門發(fā)布《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，“鼓勵開展兒童用藥臨床試驗，對已上市品種，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)及時補(bǔ)充完善兒童臨床試驗數(shù)據(jù)。同時，針對國外已上市使用但國內(nèi)缺乏且臨床急需的兒童適宜品種、劑型、規(guī)格，加快申報審評進(jìn)度”。

結(jié)合我國現(xiàn)狀，筆者認(rèn)為借鑒日本兒科急需用藥特色制度，建立我國臨床急需兒科用藥特殊監(jiān)管制度很有必要。然而在我國兒科用藥臨床試驗指南和標(biāo)準(zhǔn)尚未明確、臨床試驗開展困難的背景下，筆者建議我國首先從以下方面進(jìn)行相關(guān)政策完善。

3.1 盡快制定完善兒科用藥監(jiān)管法律法規(guī)及相關(guān)制度

1960年日本《藥事法》規(guī)定兒科用藥的上市許可制度，2000年頒布的《兒童藥品臨床試驗指南》制定了兒科用藥臨床試驗科學(xué)規(guī)范，在保障兒科用藥安全有效方面起到關(guān)鍵作用。我國也應(yīng)盡早頒布兒科用藥臨床研究指南，以促進(jìn)我國兒科臨床試驗的正規(guī)化、科學(xué)化發(fā)展。此外，在此次《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》修訂中應(yīng)針對兒科用藥的注冊和監(jiān)管制定特殊規(guī)定，對兒科用藥的安全性和可及性從法律層面進(jìn)行保障。

3.2 建立兒科臨床研究咨詢制度

在兒科用藥研發(fā)及審批過程中，CFDA相關(guān)部門應(yīng)及時就兒科臨床研究要求和相關(guān)問題與研發(fā)企業(yè)進(jìn)行交流指導(dǎo)，包括兒科臨床研究注意事項、需開展的兒科臨床研究、招募兒童受試者的注意問題、必需的臨床試驗數(shù)據(jù)等，推動急需兒科用藥臨床研究的順利開展。同時，應(yīng)督促企業(yè)開展兒科臨床研究，并提供全過程的技術(shù)咨詢，從研發(fā)和審批層面提高藥品生產(chǎn)企業(yè)開展兒科用藥研發(fā)的積極性。

3.3 促進(jìn)兒科用藥社會研究團(tuán)體發(fā)展

鼓勵兒科臨床研究專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體發(fā)展，建立學(xué)術(shù)交流平臺及公益性的兒科疾病交流平臺，了解最新兒科臨床急需藥物動態(tài)，收集并鼓勵開發(fā)臨床急需的兒科用藥品種。充分發(fā)揮兒科專業(yè)學(xué)會的學(xué)術(shù)優(yōu)勢，總結(jié)兒科用藥臨床經(jīng)驗及安全用藥數(shù)據(jù)，對兒科用藥研發(fā)和保障兒科用藥工作提出專業(yè)性建議，最終促進(jìn)兒科用藥的安全科學(xué)合理使用。

3.4 制定兒童用藥優(yōu)先研發(fā)目錄

建議我國制定兒童用藥研發(fā)需求目錄，激勵兒科臨床試驗開展，促進(jìn)兒童新藥的研發(fā)創(chuàng)制，特別是那些治療兒童臨床常見病、多發(fā)病及重大、疑難、復(fù)雜疾病等疾病的藥物。通過與兒科學(xué)術(shù)團(tuán)體、制藥企業(yè)，權(quán)威兒科醫(yī)生及患者組織合作，專門負(fù)責(zé)遴選臨床急需或?qū)和】涤兄卮笥绊懙乃幬?，?gòu)建我國兒童用藥優(yōu)先研發(fā)目錄，目錄中涉及的兒童用藥品種可以增加一定時間市場保護(hù)期，推動我國兒童用藥研究發(fā)展，提高我國兒童用藥可及性。

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