金津津　余志怡　徐斌

[摘要] 目的 對(duì)比研究中藥扶正解郁湯和西藥阿普唑侖對(duì)乳腺癌術(shù)后抑郁癥肝郁脾虛型患者的療效和安全性。 方法 根據(jù)隨機(jī)、對(duì)照的原則，2013年9月～2015年3月期間從我院腫瘤科、放療科及中醫(yī)科篩查并招募符合標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌術(shù)后抑郁癥肝郁脾虛型患者82例，其中41例隨機(jī)分配至扶正解郁湯組（治療組），另外41例分配至阿普唑侖組（對(duì)照組）。研究時(shí)間持續(xù)10周，主要觀察指標(biāo)包括漢密爾頓抑郁量表（HAMD，24條目）、中醫(yī)證候因子及T細(xì)胞淋巴亞群。 結(jié)果 扶正解郁湯對(duì)乳腺癌抑郁癥肝郁脾虛型患者焦軀化、認(rèn)知障礙、睡眠障礙及HAMD總分因子的改善優(yōu)于阿普唑侖，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=17.450、7.470、25.049、18.178，P<0.01）。扶正解郁湯對(duì)乳腺癌抑郁癥肝郁脾虛型患者的中醫(yī)癥候積分治療總有效率為82.9%，相比于阿普唑侖組（51.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.332，P=0.002）。免疫指標(biāo)方面，治療組CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.253、5.931，P<0.01）。 結(jié)論 扶正解郁湯在改善乳腺癌術(shù)后抑郁癥肝郁脾虛型患者的抑郁情緒和免疫功能方面有明顯優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)少。

[關(guān)鍵詞] 扶正解郁湯；乳腺癌；抑郁癥；肝郁脾虛型

[中圖分類號(hào)] R255.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）15-0123-04

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of Fuzheng Jieyu decoction and alprazolam in treatment of hepatic stagnation and spleen deficiency type depression after breast cancer operation. Methods 82 patients with hepatic stagnation and spleen deficiency type depression after breast cancer operation treated in our hospital from September 2013 to March 2015 were selected and randomly and equally divided into the treatment group （Fuzheng Jieyu decoction group） and the control group （alprazolam group）. The study lasted for 10 weeks and main outcome measures included Hamilton's Depression Scale（24 items）， TCM syndrome factors and T lymphocytes subgroup. Results The improvement of Fuzheng Jieyu decoction on anxiety somatization， cognitive disorder， sleep disorder， and HAMD total score factors in patients with hepatic stagnation and spleen deficiency type depression after breast cancer operation was more significant than that of alprazolam （t=17.450， 7.470， 25.049， and 18.178， P<0.01）. The overall response rate of Fuzheng Jieyu decoction on TCM syndrome factors was 82.9%， which was significantly higher than that of alprazolam（51.2%， χ2=9.332，P=0.002）. As to immune indexes， the levels of CD4+ and CD4+/CD8+ were significantly higher in the treatment group than in the control group （t=11.253 and 5.931； P<0.01）. Conclusion Fuzheng Jieyu decoction has obvious advantages in reliving depression and improving immunity of patients with hepatic stagnation and spleen deficiency type depression after breast cancer operation and the incidence of adverse reaction is low.

[Key words] Fuzheng Jieyu decoction； Breast cancer； Depression； Liver stagnation and spleen deficiencysyndrome

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年增加，有統(tǒng)計(jì)顯示目前上海女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤是乳腺癌[1]。乳腺癌術(shù)后患者在病程的發(fā)生發(fā)展過程中，承受著巨大的精神壓力，對(duì)癌癥死亡及放化療不良反應(yīng)的恐懼，女性性征器官損毀對(duì)日常夫妻感情及社會(huì)交往的影響，以及對(duì)長期治療造成巨額經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的擔(dān)憂等均會(huì)引起一系列心理問題，其中抑郁、焦慮最為明顯[2]。Fann Jesse R等[3]對(duì)近20年乳腺癌抑郁的患病率做了綜述報(bào)道，其中以DSM等為診斷標(biāo)準(zhǔn)的大量報(bào)道均顯示乳腺癌術(shù)后患抑郁的比例為10%～25%，以篩查工具為標(biāo)準(zhǔn)的比例更高，為15%～30%。國內(nèi)王樹寧等[4]通過應(yīng)用抑郁自評(píng)量表（BDI）對(duì)243例女性乳腺癌術(shù)后患者進(jìn)行抑郁評(píng)估，抑郁的發(fā)生率為37.9%。黃哲宙等[5]調(diào)查發(fā)現(xiàn)上海市社區(qū)女性乳腺癌患者的抑郁發(fā)生率為22.9%。雖然不同研究中乳腺癌患者的抑郁發(fā)生率各不相同，但仍可看出抑郁在乳腺癌人群中的高發(fā)生率在所有研究中是一致的。乳腺癌患者的抑郁情緒對(duì)乳腺癌的治療和預(yù)后有著重要影響[6]，抑郁對(duì)乳腺癌術(shù)后放化療引起的副反應(yīng)起著推波助瀾的作用，嚴(yán)重影響治療效果，并能進(jìn)一步促進(jìn)乳腺癌術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[7]，降低乳腺癌術(shù)后患者的生活質(zhì)量[8]。Stommel等[9]通過對(duì)871例乳腺癌患者進(jìn)行分析后認(rèn)為，19個(gè)月內(nèi)的死亡危險(xiǎn)性抑郁患者是無抑郁患者的2.6倍，由此推出抑郁可影響腫瘤患者的預(yù)后。因此，臨床對(duì)于乳腺癌術(shù)后抑郁狀態(tài)的藥物及心理治療顯得至關(guān)重要。目前乳腺癌術(shù)后抑郁癥的西藥治療存在副作用大、價(jià)格昂貴、患者依從性差等缺點(diǎn)，而傳統(tǒng)中醫(yī)因其審證求因、整體觀念的臨床診治特點(diǎn)在乳腺癌術(shù)后抑郁癥的治療中取得了顯著療效。我們對(duì)乳腺癌術(shù)后抑郁癥患者采用中醫(yī)綜合治療，并與單純西藥組進(jìn)行對(duì)比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

研究對(duì)象來源于我院腫瘤科、中醫(yī)科及放療科的乳腺癌術(shù)后住院患者，2013年9月～2015年3月期間通過對(duì)乳腺癌術(shù)后患者進(jìn)行情緒評(píng)估和中醫(yī)辨證，共入組82例乳腺癌術(shù)后抑郁癥肝郁脾虛型患者。采用信封法將研究對(duì)象按1∶1隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。治療組41例，年齡23～65歲，平均（23.8±7.7）歲；HAMD總分18～35分，平均（28.59±3.51）分；臨床分期Ⅰ期15例，Ⅱ期19例，Ⅲ期7例。對(duì)照組41例，年齡24～67歲，平均（22.9±6.9）歲；HAMD總分20～42分，平均（28.27±3.22）分；臨床分期Ⅰ期16例，Ⅱ期20例，Ⅲ期5例。兩組間年齡、性別、HAMD總分、臨床分期等因素經(jīng)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 乳腺癌西醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《2011版中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》[10]中乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)術(shù)后病理或免疫組織化學(xué)確診為乳腺癌。

1.3 抑郁癥西醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn).第2版》（CCMD-3）[11]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定有抑郁癥的存在，并參照HAMD抑郁評(píng)分量表（24條目）評(píng)估患者的抑郁嚴(yán)重程度。

1.4 中醫(yī)學(xué)證候標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]肝郁脾虛證癥狀分級(jí)量化表，確定證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：脅肋脹痛，腹脹，食少納呆，便溏不爽。次癥：情緒抑郁或急躁易怒，善太息，腸鳴矢氣，腹痛即瀉，瀉后痛減，舌苔白或膩，脈弦或細(xì)。將主癥癥狀分級(jí)量化，根據(jù)各癥狀在證候積分中的權(quán)重分別賦予1、2、3分。

1.5 治療方法

對(duì)照組：給予阿普唑侖片（北京益民藥業(yè)有限公司；規(guī)格：0.4 mg；國藥準(zhǔn)字H11020890），每次0.4 mg，每日2次，口服。服用10周后評(píng)定療效。

治療組：給予本院自制扶正解郁湯，藥方為：柴胡9 g，枳殼15 g，白芍9 g，當(dāng)歸6 g，川芎9 g，黨參15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，仙靈脾15 g，莪術(shù)6 g，浙貝6 g，蛇六谷15 g，甘草4 g。用水煎煮，取汁200 mL，早、晚服用，共治療10周后評(píng)定療效。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[12] 臨床痊愈：肝郁脾虛癥的臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：肝郁脾虛證的臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：肝郁脾虛證的臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：肝郁脾虛證的臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。計(jì)算公式為：[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。

1.6.2 抑郁程度 采用交談與觀察方式，由我科經(jīng)過訓(xùn)練的兩名評(píng)定員對(duì)被評(píng)定者進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表聯(lián)合檢查。治療前和治療10周后各評(píng)定一次，并記錄比較各個(gè)因子及總分分值。

1.6.3 免疫功能 清晨空腹采集肘靜脈血2 mL，離心分離血清，于-4℃冰箱保存，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T細(xì)胞亞群，治療前和治療10周后各化驗(yàn)一次，記錄并比較CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間HAMD因子及總分分值比較

治療前，兩組間HAMD因子如焦軀化、體重、認(rèn)知障礙、日夜變化、遲緩、睡眠障礙、絕望感這7個(gè)因子比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療10周后，焦軀化、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、HAMD因子總分均明顯改善，治療組對(duì)上述因子的改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；體重、遲緩、日夜變化、絕望感4個(gè)因子無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組間中醫(yī)證候療效比較

治療10周后，治療組總有效率為82.9%，對(duì)照組總有效率為51.2%，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組T細(xì)胞免疫指標(biāo)比較

治療10周后，治療組的CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療組共有4例出現(xiàn)胃腸道不適、嗜睡、乏力的不良反應(yīng)；對(duì)照組共有26例出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，治療組發(fā)生不良反應(yīng)率更低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

乳腺癌及抑郁癥均與肝關(guān)系密切。肝為剛臟，性喜調(diào)達(dá)，肝氣的疏泄作用對(duì)全身氣機(jī)起調(diào)暢作用，臟腑經(jīng)絡(luò)之氣因之而運(yùn)行暢通。正常情況下七情并不致病。但若七情太過或不及導(dǎo)致肝氣的疏泄功能失常，肝失其調(diào)達(dá)的正常生理功能，氣機(jī)不暢，肝氣郁結(jié)即可成氣郁。氣郁日久，血液運(yùn)行不暢，血瘀形成，陰陽失調(diào)即可出現(xiàn)一系列的身心不適癥狀。正如《素問·生氣通天論》曰：“大怒則形氣絕，而血莞于上，使人薄厥。"《醫(yī)碥》云：“郁則不舒，則皆肝木之病矣?！笨傊?，乳腺癌抑郁癥的發(fā)生是由于平素情志不遂，影響肝失條達(dá)及疏泄功能，肝氣郁結(jié)而肝氣橫逆犯脾，脾失運(yùn)化水濕及水液代謝調(diào)節(jié)功能，水濕及痰濁內(nèi)生，日久化火，上擾心神，中灼肝陰，下劫腎陰，產(chǎn)生瘀血、痰濁等一系列病理產(chǎn)物，導(dǎo)致臟腑、氣血、陰陽功能失調(diào)。正如秦伯未在《謙齋醫(yī)學(xué)講稿》云：“肝脾兩虛，木不疏土，肝既不能疏泄條暢，脾又不能健運(yùn)生化，因而形成郁象?！庇纱丝芍?，乳腺癌抑郁癥的臨床證型以肝郁脾虛證多見，故本研究選取乳腺癌抑郁癥肝郁脾虛型患者為研究對(duì)象，以逍遙散加減自制扶正解郁湯，研究其對(duì)乳腺癌抑郁癥肝郁脾虛型患者的療效。

評(píng)定量表是將患者的心理體驗(yàn)加以數(shù)量化的最簡單的一種方法。常用的精神檢查評(píng)定量表選用一些與疾病表現(xiàn)相關(guān)的癥狀，采用規(guī)范的數(shù)字評(píng)分和等級(jí)來代表疾病的嚴(yán)重程度，從而評(píng)定和判斷患者的精神活動(dòng)[13]。臨床上評(píng)定抑郁狀態(tài)時(shí)使用最普遍的量表之一是漢密頓抑郁量表（HAMD）。它包含多種版本，目前最常用的有17項(xiàng)、21項(xiàng)、24項(xiàng)3種。21項(xiàng)及24項(xiàng)版本主要研究抑郁病理狀態(tài)，17項(xiàng)版本主要評(píng)估抑郁狀態(tài)的嚴(yán)重程度。Hamdi等[14]對(duì)100例阿拉伯國家的抑郁癥患者進(jìn)行詳細(xì)研究后認(rèn)為HAMD-21包含過多植物神經(jīng)及軀體癥狀，影響HAMD-21的推廣使用[14，15]，故本課題采用24項(xiàng)版本，該版本采用0（無癥狀）～4分（極重度）的5級(jí)評(píng)分法，其中第4、5、6、12、13、14、17、21項(xiàng)采用0（無癥狀）～2分（重度）的3級(jí)評(píng)分法。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一為嚴(yán)重抑郁癥是總分超過35分；肯定有抑郁癥是總分超過20分；可能有抑郁癥是總分超過8分；沒有抑郁癥狀是總分小于8分。

逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》，是中醫(yī)調(diào)治情志活動(dòng)異常的經(jīng)典名方。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)亦表明逍遙散具有抗抑郁作用，如梁媛等[16]通過試驗(yàn)造模發(fā)現(xiàn)逍遙散可改善肝郁脾虛模型大鼠的行為學(xué)變化，作用機(jī)制與CNQX一致。熊靜悅等[17]發(fā)現(xiàn)逍遙散在不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的條件下表現(xiàn)出抗抑郁作用。故臨證遇抑郁癥、憂郁癥、神經(jīng)官能癥、精神分裂癥等精神系統(tǒng)疾病現(xiàn)肝郁血虛脾弱證時(shí)均可加減治之。肖彬[18]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)逍遙散加減治療乳腺癌抑郁癥療效確切，副反應(yīng)少，安全性高。王曉星[19]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)加味逍遙顆粒能緩解惡性腫瘤相關(guān)性抑郁患者的抑郁情緒，提高患者生活質(zhì)量，改善細(xì)胞免疫功能。結(jié)合患者乳腺癌病史，筆者經(jīng)過多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，以逍遙散為底自創(chuàng)扶正解郁湯治療乳腺癌術(shù)后抑郁癥患者，療效卓著。方中柴胡苦平，疏肝解郁，條達(dá)肝郁而為君藥。白芍酸苦微寒，養(yǎng)血斂陰柔肝；當(dāng)歸辛溫，養(yǎng)血和血，共為臣藥，助君藥柴胡補(bǔ)養(yǎng)肝血，條達(dá)肝氣。黨參、白術(shù)、茯苓、仙靈脾、川芎、浙貝、莪術(shù)、蛇六谷為佐藥，健脾補(bǔ)腎祛濕，理氣活血消積，全方寓消于補(bǔ)、溫清并用、陰陽并調(diào)，共奏扶正解郁、開郁散結(jié)之功。

該研究結(jié)果表明，相比抗抑郁西藥阿普唑侖，扶正解郁湯能明顯改善乳腺癌術(shù)后抑郁癥患者的焦驅(qū)化、認(rèn)知障礙、睡眠障礙的HAMD因子及中醫(yī)臨床證候，顯著提高患者的主觀感受和生活質(zhì)量。但對(duì)于體重、日夜變化、遲緩、絕望感這4個(gè)HAMD因子，兩者均改善的不明顯，這從另一方面說明了扶正解郁湯對(duì)輕中度抑郁患者療效比重度抑郁患者佳。此外，扶正解郁湯能改善T細(xì)胞免疫指標(biāo)，提高患者免疫功能，與阿普唑侖相比優(yōu)勢(shì)明顯。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，扶正解郁湯發(fā)生胃腸道不適、乏力、嗜睡的概率明顯少于阿普唑侖，其治療的安全性受到了患者的青睞?？傊?，扶正解郁湯治療乳腺癌術(shù)后抑郁癥（尤其是輕中度抑郁癥患者）療效確切，不良反應(yīng)輕微，對(duì)不能耐受西藥的患者是不錯(cuò)的選擇，但對(duì)于用藥療程及藥理機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2015-12-29）