蔡智謀　王曉慧　蔣冰之　杜丹　周曉青　李成文

摘要：槲皮素在自然界分布廣泛，具有多種藥理作用，本文就槲皮素的抗炎、抗腫瘤作用進(jìn)行綜述，為槲皮素的臨床應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)，以期發(fā)掘槲皮素的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：槲皮素；藥理作用；抗腫瘤；抗炎；心血管保護(hù)

中圖分類號(hào)：R-3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1674-9324（2016）16-0083-02

槲皮素（Quercetin，Que；3，3，4，5，5，7——Pcntabyolroxyflavonv），屬黃酮類化合物，廣泛的存在于自然界，多以甙的形式存在，如蘆丁（蕓香式）、槲皮甙、金絲桃甙等，經(jīng)酸水解可得槲皮素。槲皮素具有抗炎、抗腫瘤、抗血小板聚集、內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)、抗氧化以及抗低密度脂蛋白氧化效應(yīng)、減輕心肌肥厚、抑制T細(xì)胞體外活化等多種作用。近20年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)槲皮的提取、分離純化、結(jié)構(gòu)測(cè)定、理化性質(zhì)、合成衍生物等進(jìn)行了大量研究，本文主要就槲皮素的抗炎、抗腫瘤作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、抗炎作用

炎癥反應(yīng)是多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的復(fù)雜反應(yīng)。它們之間相互促進(jìn)或拮抗，共同構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，受信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)。槲皮素的抗炎作用機(jī)制如下。

1.槲皮素作為蛋白激酶抑制劑，調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)通路。槲皮素作為天然蛋白激酶抑制劑，具有競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合PI3K等蛋白激酶上的ATP-結(jié)合位點(diǎn)的作用，從而改變激酶的磷酸化狀態(tài)使其失活。同時(shí)槲皮素還可抑制PKC的轉(zhuǎn)運(yùn)和活性，阻斷Ca2+內(nèi)流，從而抑制組胺、白三烯、前列腺素D等炎癥介質(zhì)釋放，起到減輕炎癥反應(yīng)的作用。槲皮素還可以抑制信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子1和核轉(zhuǎn)錄因子-кB（NF-кB）的激活及絲裂原活化蛋白激酶家族磷酸化，抑制巨噬細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α（TNF-α）和氧化亞氮，減少致命的休克反應(yīng)[1]。

2.槲皮素作為信號(hào)分子，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。槲皮素能選擇性作用于多種蛋白激酶和脂質(zhì)激酶的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大過程中的不同組分，從而改變靶分子的磷酸化，抑制或激活相應(yīng)信號(hào)途徑，影響炎癥細(xì)胞功能。IL-6是炎癥起始階段的一個(gè)重要的致炎因子。脂多糖（LPS）可以通過與細(xì)胞膜上的Toll樣受體及其他LPS受體相結(jié)合，刺激多種細(xì)胞合成分泌多種促炎因子，包括IL-6。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素在LPS誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子IL-6的過程中，通過抑制中性粒細(xì)胞表達(dá)IL-6mRNA、減少IL-6的合成和分泌，從而在炎癥早期發(fā)揮其減輕炎癥反應(yīng)的作用[2]。NF-kB這種重要核轉(zhuǎn)錄因子廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)，早期免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)各階段的許多分子都受NF-kB的調(diào)控，NF-kB在由炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和蛋白酶類參與的疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。不難理解NF-kB的過度激活是炎癥反應(yīng)的重要原因之一，而槲皮素能夠通過調(diào)節(jié)NF-kB的活性，在mRNA水平和蛋白水平抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、環(huán)氧化酶2和C反應(yīng)蛋白，發(fā)揮抗炎作用。

二、抗腫瘤作用

1.槲皮素抑制腫瘤細(xì)胞增殖。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期失控，不受正常調(diào)控系統(tǒng)的控制，能不斷地分裂和增殖。多種腫瘤細(xì)胞的增殖能受槲皮素的抑制。槲皮素可明顯抑制胃癌SGC7901的細(xì)胞增殖[3]，其機(jī)制可能為，槲皮素使細(xì)胞端粒酶活性降低，阻滯細(xì)胞G0期向S期的發(fā)展，造成G0期細(xì)胞堆積阻滯，細(xì)胞DNA合成和復(fù)制被阻斷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。同樣，在抗腦膠質(zhì)瘤體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究中，槲皮素可通過抑制高H2O2誘導(dǎo)的磷酸化細(xì)胞外反應(yīng)激酶（ERK）與p53蛋白表達(dá)，從而抑制大鼠C6腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖[4]。槲皮素下調(diào)COX-2、p65和Survivin mRNA的表達(dá)，呈現(xiàn)明顯的濃度依賴性和時(shí)間依賴性抑制CNE-2Z細(xì)胞的增殖[1，5]。

2.槲皮素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是多因子參與的嚴(yán)格調(diào)控的過程，槲皮素通過干擾caspase、p53、Bcl-2、PTK、AMPK等相關(guān)因子的表達(dá)來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。Hela細(xì)胞為人宮頸鱗狀上皮癌細(xì)胞系，有研究結(jié)果顯示，槲皮素可使Hela細(xì)胞的增殖得到明顯抑制，并能誘導(dǎo)其凋亡。其可能機(jī)制為槲皮素通過降低HeLa細(xì)胞線粒體膜電位，從而增強(qiáng)HeLa細(xì)胞caspase-3的活性，使細(xì)胞發(fā)生染色質(zhì)凝聚、核酸激活和骨架斷裂崩解等造成細(xì)胞凋亡；另一方面，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡使線粒體功能紊亂，線粒體膜電位下降，兩種作用相互促進(jìn)，進(jìn)一步活化caspase-3酶，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生不可逆性凋亡[6]。眾所周知，p53是具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的重要凋亡相關(guān)蛋白。實(shí)驗(yàn)研究表明，在K-ras基因突變細(xì)胞中槲皮素發(fā)揮p53的激活物作用，能誘導(dǎo)p53的靶基因，如p53下游促凋亡基因和p21上調(diào)，進(jìn)而上調(diào)腫瘤細(xì)胞p53蛋白表達(dá)[7-9]。不僅Kim等[10]國外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，槲皮素能夠降低HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞中Bcl-2蛋白水平，國內(nèi)研究也表明，槲皮素還可以抑制Lovo結(jié)腸癌細(xì)胞中Bcl-2蛋白表達(dá)，并同時(shí)激活Bax和caspase-3蛋白，導(dǎo)致誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8]。通過研究槲皮素對(duì)胰腺癌MiaPaca-2細(xì)胞的生長(zhǎng)以及多EGFR、PTK活性作用的影響發(fā)現(xiàn)：延長(zhǎng)槲皮素對(duì)細(xì)胞的作用時(shí)間，能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。此研究結(jié)果也表明，槲皮素作為PTK抑制劑，通過抑制癌細(xì)胞蛋白磷酸化程度從而阻斷EGFR信號(hào)通路，使MiaPaca-2細(xì)胞的生長(zhǎng)受到顯著抑制，并促進(jìn)其凋亡[11]。在大鼠的體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)100mg/kg槲皮素治療6周后，大鼠的結(jié)腸癌瘤體體積顯著縮小，凋亡相關(guān)蛋白AMPK也明顯上調(diào)[9]。Lee等[12]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)槲皮素作用后的HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞中AMPK與COX-2的表達(dá)降低有關(guān)，使用AMPK抑制劑可增加COX-2表達(dá)，此實(shí)驗(yàn)結(jié)果可表明槲皮素能通過激活A(yù)MPK來抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并能誘導(dǎo)其凋亡。

綜上所述，槲皮素具有廣泛的抗炎、抗腫瘤作用。目前對(duì)于槲皮素的研究模型仍以動(dòng)物為主，在今后的研究中應(yīng)加大以人為模型的研究，以期讓槲皮素能廣泛應(yīng)用于臨床。

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