武　棟　程　斌　高茂龍　趙嘉訓(xùn)

(1.北京老年醫(yī)院麻醉科，北京 100095；2. 北京老年醫(yī)院老年病研究所，北京 100095；3. 山西省醫(yī)學(xué)會(huì)，太原 032000)

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小劑量納美芬在老年髖部骨折患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

武棟1*程斌1高茂龍2趙嘉訓(xùn)3

(1.北京老年醫(yī)院麻醉科，北京 100095；2. 北京老年醫(yī)院老年病研究所，北京 100095；3. 山西省醫(yī)學(xué)會(huì)，太原 032000)

【摘要】目的 觀察小劑量納美芬對(duì)舒芬太尼復(fù)合地佐辛靜脈自控鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)的影響。方法選取擬行髖部骨折手術(shù)的老年患者80例，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，在手術(shù)結(jié)束后分別使用托烷司瓊+舒芬太尼+地佐辛(T組)以及納美芬+舒芬太尼+地佐辛(N組)的靜脈自控鎮(zhèn)痛泵。在術(shù)后48 h內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)進(jìn)行疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(Visual Analogue Scale，VAS)，觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并記錄兩組患者的有效按壓次數(shù)。結(jié)果鎮(zhèn)痛效果：術(shù)后納美芬組的VAS鎮(zhèn)痛評(píng)分低于托烷司瓊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。納美芬組的有效按壓次數(shù)低于托烷司瓊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不良反應(yīng)：納美芬組的惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡及呼吸抑制的發(fā)生率均低于托烷司瓊組，但只有惡心、嘔吐、頭暈的發(fā)生率兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論對(duì)于老年患者，小劑量的納美芬較托烷司瓊可以增強(qiáng)舒芬太尼復(fù)合地佐辛的鎮(zhèn)痛效果，在一定程度上降低不良反應(yīng)，提高術(shù)后鎮(zhèn)痛的安全性。

【關(guān)鍵詞】納美芬； 老年；患者自控靜脈鎮(zhèn)痛； 髖部骨折

阿片類(lèi)藥物是臨床鎮(zhèn)痛的主要藥物，舒芬太尼和地佐辛都已廣泛應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。但阿片類(lèi)藥物有惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡和呼吸抑制等不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)對(duì)于老年術(shù)后患者，應(yīng)尤為引起重視。

納美芬(nalmefene)作為一種特異性阿片受體拮抗劑，用于完全或部分反轉(zhuǎn)阿片類(lèi)藥物的作用，如呼吸

抑制[1]。有研究[2-3]表明，阿片類(lèi)藥物與小劑量阿片受體拮抗劑合用可以減少其不良反應(yīng)。但靜脈自控鎮(zhèn)痛聯(lián)合應(yīng)用納美芬、舒芬太尼和地佐辛的研究報(bào)道并不多見(jiàn)。本研究將以托烷司瓊為對(duì)比，評(píng)價(jià)小劑量納美芬在老年髖部骨折患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛中的作用，為臨床提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年9月至2015年2月北京老年醫(yī)院收治的髖部骨折的老年患者80例，擬行人工股骨頭置換術(shù)或股骨粗隆骨折復(fù)位內(nèi)固定術(shù)，患者年齡70～92歲，男性36例，女性44例，ASA Ⅱ～Ⅲ級(jí)，體質(zhì)量39～71 kg。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有阿片藥物濫用史，嚴(yán)重的肝腎功能異常，認(rèn)知能力低下、有嚴(yán)重的精神心理疾病，低氧血癥，對(duì)舒芬太尼、地佐辛、納美芬和托烷司瓊有過(guò)敏史，術(shù)中更改麻醉方式，出現(xiàn)術(shù)后譫妄和認(rèn)知功能障礙的患者。

考慮到高齡下肢骨折患者術(shù)后需要使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防深靜脈血栓的治療，麻醉方法采用單次蛛網(wǎng)膜下腔麻醉，鎮(zhèn)痛方式采用靜脈自控鎮(zhèn)痛。根據(jù)術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛泵配方不同，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組：托烷司瓊組(T組)和納美芬組(N組)。本研究經(jīng)北京老年醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有患者及家屬均在術(shù)前被告知不同鎮(zhèn)痛方法可能帶來(lái)的收益及風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書(shū)。

1.2麻醉方法

入手術(shù)室后所有患者進(jìn)行連續(xù)的心率、心電圖、有創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度監(jiān)測(cè)，建立靜脈輸液通路。所有患者均采用單次蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉，于L3-4或L2-3進(jìn)行穿刺，穿刺成功后在蛛網(wǎng)膜下腔注入0.5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))布比卡因12.5 mg，調(diào)節(jié)麻醉平面在T10左右。手術(shù)結(jié)束后，連接靜脈鎮(zhèn)痛泵。

1.3鎮(zhèn)痛方法

鎮(zhèn)痛泵選用駝人YZB-100型電子鎮(zhèn)痛泵。鎮(zhèn)痛泵配方，T組：托烷司瓊0.1 mg/kg (齊魯制藥)+舒芬太尼2.0 μg/kg(宜昌人福藥業(yè))+地佐辛0.2 mg/kg(揚(yáng)子江藥業(yè)) +0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液共100 mL；N組：納美芬0.25 μg/kg(成都天臺(tái)山制藥) +舒芬太尼2.0 μg/kg+地佐辛0.2 mg/kg +0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液共100 mL，背景劑量2 mL/h，患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)劑量2 mL/次，時(shí)間鎖定15 min。如果48 h內(nèi)100 mL藥液用盡，由專(zhuān)人按原配方再配制鎮(zhèn)痛藥液繼續(xù)鎮(zhèn)痛至48 h，泵參數(shù)設(shè)置不變。鎮(zhèn)痛不足時(shí)補(bǔ)救措施為肌肉注射嗎啡5 mg/次。鎮(zhèn)痛泵的藥物配方暫不標(biāo)注于鎮(zhèn)痛泵上，待2 d隨訪觀察結(jié)束時(shí)，進(jìn)行配方揭盲。

1.4觀察指標(biāo)

所有指標(biāo)觀察及評(píng)分均由對(duì)所用藥物不知情的醫(yī)師完成。

1)鎮(zhèn)痛效果：采用視覺(jué)模擬評(píng)分(Visual Analogue Scale，VAS)，觀察并記錄術(shù)后48 h內(nèi)(2 h、4 h、8 h、12 h、24 h、48 h)患者在各時(shí)間點(diǎn)的VAS：0～1分，無(wú)痛；2～3分，輕度疼痛；4～5分，中度疼痛；>5分，重度疼痛；10分為劇痛。如有肌注嗎啡進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛，記錄時(shí)間和頻次。同時(shí)記錄兩組患者48 h內(nèi)自控鎮(zhèn)痛的有效按壓次數(shù)。

2)嗜睡情況：采用Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分，記錄患者術(shù)后48 h內(nèi)各時(shí)點(diǎn)的評(píng)分情況。Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：1分，煩躁不安；2分，清醒，安靜合作；3分，困倦嗜睡，對(duì)指令反應(yīng)敏捷；4分，淺睡眠，可迅速喚醒；5分，入睡，對(duì)呼叫反應(yīng)遲鈍；6分，深睡眠，呼喚不醒。2分為理想評(píng)分，大于3分者即認(rèn)為有嗜睡。

3)鎮(zhèn)痛期間進(jìn)行連續(xù)心電監(jiān)護(hù)：記錄各組患者的生命體征以及惡心、嘔吐、頭暈、呼吸抑制(呼吸頻率<10次/min或 SpO2<90 %)等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并進(jìn)行相應(yīng)處理。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

80例患者均完成了本次觀察研究。兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間、出血量等一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1　2組患者一般資料比較

T: tropisetron; N: nalmefene.

兩組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)均未出現(xiàn)VAS>5分的情況，沒(méi)有使用嗎啡進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的患者。N組在各時(shí)點(diǎn)的VAS均低于T組，經(jīng)過(guò)重復(fù)測(cè)量方差分析比較，兩組患者的VAS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。N組患者鎮(zhèn)痛泵的有效按壓次數(shù)(7.4±2.7)低于T組(9.5±2.3)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.001)。

N組的惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、呼吸抑制的發(fā)生率均低于T組，但只有惡心、嘔吐、頭暈的發(fā)生率的兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

表2　2組患者術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)鎮(zhèn)痛評(píng)分比較

表3　2組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較

T: tropisetron; N: nalmefene.

3討論

隨著人們對(duì)術(shù)后疼痛危害的逐步認(rèn)識(shí)，對(duì)術(shù)后疼痛進(jìn)行有效干預(yù)已成為大家的共識(shí)，術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)的使用率也大幅提高。舒芬太尼是強(qiáng)效阿片受體激動(dòng)劑[4]，主要作用于μ受體；地佐辛是混合型阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，對(duì)κ受體有激動(dòng)作用而對(duì)μ受體具有激動(dòng)和拮抗雙重作用[5]。兩者作為術(shù)后鎮(zhèn)痛的常用藥物，鎮(zhèn)痛效果較為確切，但容易引發(fā)惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡和呼吸抑制等不良反應(yīng)，影響了患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛體驗(yàn)[6]，故臨床上常與5-羥色胺3受體拮抗劑(托烷司瓊等)配伍以控制術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生率。

對(duì)于很多老年高齡患者，往往存在肝腎功能降低、血漿蛋白減少、藥物敏感性增加以及合并多種基礎(chǔ)疾病等情況，藥物的安全治療窗明顯變窄，嗜睡、低氧血癥、呼吸抑制等[7]的發(fā)生率也會(huì)增加。不難理解，無(wú)論是單一的低氧血癥、還是嘔吐合并嗜睡對(duì)于老年患者都可能有致命的風(fēng)險(xiǎn)。故在臨床中常常因?yàn)榧纫黾渔?zhèn)痛效果、又要降低不良反應(yīng)而需要對(duì)藥物劑量和配伍再三權(quán)衡。如何才能提高老年患者鎮(zhèn)痛的安全性，一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。

近年來(lái)的基礎(chǔ)和臨床研究[8-10]顯示，阿片受體具有雙向作用模式，一方面可以通過(guò)Gs蛋白耦聯(lián)介導(dǎo)呼吸抑制、惡心和嘔吐；另一方面可以通過(guò)同Gi/Go蛋白耦聯(lián)介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用。國(guó)內(nèi)外均有研究[9-10]顯示小劑量納洛酮可有效減少嗎啡導(dǎo)致的惡心、嘔吐、瘙癢等不良反應(yīng)，并促進(jìn)胃腸動(dòng)力的恢復(fù)。作為納洛酮的替代品，納美芬具有作用時(shí)間長(zhǎng)、生物利用度高等特點(diǎn)，其拮抗舒芬太尼誘發(fā)的術(shù)后呼吸抑制的作用也比納洛酮更好[1，10]。本研究采用納美芬替代托烷司瓊，取得良好臨床效果。

本研究中兩組老年患者術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果整體較為滿意，可能與本研究中鎮(zhèn)痛藥物劑量偏大有關(guān)系；術(shù)后2 h的VAS較低、疼痛高峰出現(xiàn)推遲，可能與椎管內(nèi)麻醉殘留作用和鎮(zhèn)痛泵效應(yīng)重疊有關(guān)。納美芬組的VAS低于托烷司瓊組且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明納美芬較托烷司瓊可以在一定程度上增強(qiáng)舒芬太尼和地佐辛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，與周汾等[11]的研究結(jié)果相似。納美芬組按壓次數(shù)低也提示其更加良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。不良反應(yīng)方面，納美芬組惡心、嘔吐、頭暈的發(fā)生率均低于托烷司瓊組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明納美芬較托烷司瓊可以降低阿片類(lèi)藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛中惡心、嘔吐和頭暈的發(fā)生率；納美芬組發(fā)生嗜睡和呼吸抑制的患者例數(shù)均為0，少于托烷司瓊組，但兩組的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能與不良事件本身的發(fā)生率低、樣本例數(shù)較少有關(guān)。納美芬上述作用的機(jī)制可能在于低劑量納美芬等阿片受體拮抗藥物可以拮抗Gs蛋白耦聯(lián)阿片受體的作用，阻斷阿片受體興奮性作用的通路，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生[12]；并使更多的阿片受體與舒芬太尼、地佐辛結(jié)合后通過(guò)與Gi/Go蛋白耦聯(lián)，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。還有研究者[13-15]從調(diào)節(jié)阿片受體的密度和活性闡釋其作用機(jī)制。但也有研究[16-18]得出了小劑量的阿片受體拮抗劑并無(wú)上述作用的結(jié)論，這可能與使用劑量、給藥時(shí)機(jī)不同有關(guān)系，還需要多中心、大樣本的研究進(jìn)一步探索。

綜上所述，在使用舒芬太尼聯(lián)合地佐辛對(duì)老年髖部骨折患者進(jìn)行術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛時(shí)，配伍小劑量的納美芬可以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，降低不良反應(yīng)，提高術(shù)后鎮(zhèn)痛的安全性。臨床效果優(yōu)于托烷司瓊。

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編輯慕萌

Application of low-dose nalmefene in postoperative patient-controlled intravenous analgesia of elderly patients with hip fracture

Wu Dong1*, Cheng Bin1, Gao Maolong2, Zhao Jiaxun3

(1.DepartmentofAnesthesiology,BeijingGeriatricHospital,Beijing100095,China; 2.InstituteofGeriatricDiseases,BeijingGeriatricHospital,Beijing100095,China; 3.ShanxiMedicalAssociation,Taiyuan032000,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effects of low-dose nalmefene on the postoperative analgesia and side effects of sufentanil and dezocine．MethodsEighty elder patients undergoing hip operations under spinal anesthesia (SA) and given patient-controlled intravenous analgesia(PCIA) were randomly divided into two groups (n=40 each group)．Group T was given sufentanil and dezocine plus tropisetron for PCIA, group N was given sufentanil and dezocine plus low-dose nalmefene．The Visual Analogue Scale(VAS) pain scores of two groups were assessed at 2h，4h，8h，12h，24h，48h after operation．The side effects and pressing times of PCA were observed and recorded as well.ResultsThe VAS scores in the group N were statistically lower than that of group T postoperatively (P<0.05)．The pressing times of PCA in group N was less than that in group T(P<0.05).The incidence of nausea and vomiting, dizziness in group N was significantly lower than group T (P<0.05)．There was no occurrence of drowsiness and respiratory depression in group N, but no statistical significance compared with group T.ConclusionCompared with tropisetron, low-dose nalmefene can enhance the analgesic effect safely and reduce the incidence of side effects of sufentanil and dezocine to some extent in elder patients．

【Key words】nalmefene；elderly；patient-controlled intravenous analgesia(PCIA)；hip fracture

(收稿日期：2016-01-08)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 971

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.026]

*Corresponding author， E-mail：doctorwud@126.com

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-04-1221∶03網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.016.html

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