魯 薦 綜述 馬坤嶺 審校

·腎臟病基礎(chǔ)·

血細(xì)胞微粒與慢性腎臟病

魯 薦 綜述 馬坤嶺 審校

微粒(MPs)是細(xì)胞活化或凋亡時(shí)細(xì)胞膜出芽釋放的直徑為0.1～1 μm的無(wú)核微小囊泡狀物質(zhì)。MPs膜外側(cè)表達(dá)含陰離子的磷脂酰絲氨酸及特異性母細(xì)胞源性蛋白質(zhì)，同時(shí)MPs攜帶母細(xì)胞質(zhì)的某些成分(DNA和RNA等)。通過(guò)檢測(cè)MPs膜蛋白質(zhì)抗體可判斷其母細(xì)胞來(lái)源，從而判斷疾病起源。研究表明，慢性腎臟病(CKD)患者血循環(huán)中MPs產(chǎn)生顯著增加，MPs在CKD發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。開(kāi)展MPs檢測(cè)等相關(guān)研究可能為臨床上闡明MPs在CKD發(fā)生中的作用、監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展、判斷藥物療效及疾病預(yù)后提供借鑒和幫助。因此，本文旨在對(duì)MPs在CKD中的作用作一綜述。

血細(xì)胞微粒 慢性腎臟病

微粒的形成與分類

細(xì)胞激活和凋亡均會(huì)促使細(xì)胞膜成熟和微粒(MPs)的產(chǎn)生，在病理?xiàng)l件下(腫瘤、心血管疾病、糖尿病和炎性疾病等)MPs產(chǎn)生顯著增加。MPs的釋放是一個(gè)高度受調(diào)控的過(guò)程，并可能獨(dú)立于能量代謝。微粒能表達(dá)多種不同的表型，這種表型取決于引起它們釋放的刺激物。雖然 MPs形成的確切分子機(jī)制尚不明確，但細(xì)胞骨架重建和磷脂的不對(duì)稱性分布改變是MPs形成的關(guān)鍵步驟。如圖1所示，在生理狀態(tài)下，真核細(xì)胞膜的磷脂成分呈不對(duì)稱分布，即含氨基酸的磷脂[磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇]主要分布在細(xì)胞膜的近胞質(zhì)的內(nèi)層，而大部分磷脂酰膽堿和全部糖脂均分布在膜的外層。細(xì)胞在多種刺激因素作用下(細(xì)胞因子、凝血酶、內(nèi)毒素、低氧和剪切力等)發(fā)生活化或凋亡時(shí)，胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)的PS翻轉(zhuǎn)到膜外側(cè)，膜磷脂的不對(duì)稱性分布消失，在鈣調(diào)蛋白酶作用下胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+迅速釋放，通過(guò)calpain的蛋白水解作用，在肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白作用下細(xì)胞骨架降解，細(xì)胞膜出芽、脫落而產(chǎn)生MPs[1]。

由于細(xì)胞來(lái)源不同，血細(xì)胞微?？煞譃檠“逦⒘?PMPs)、紅細(xì)胞微粒(EryMPs)、血管內(nèi)皮細(xì)胞微粒(EMPs)和白細(xì)胞微粒(LMPs)等。在病理?xiàng)l件下，不單是血細(xì)胞，其他細(xì)胞也可產(chǎn)生MPs，如血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。

圖1 微粒的產(chǎn)生與釋放MPs：微粒；PS：磷脂酰絲氨酸；在各種刺激因素作用下，循環(huán)中的細(xì)胞發(fā)生激活或者凋亡，膜磷脂的不對(duì)稱性分布消失，胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+迅速釋放，通過(guò)calpain的蛋白水解作用，細(xì)胞骨架降解，細(xì)胞膜出芽、脫落而產(chǎn)生MPs

MPs的清除

目前MPs的清除方式尚未被完全闡明，吞噬過(guò)程被認(rèn)為是體內(nèi)MPs清除的主要方式。Distler等[2]報(bào)道，T細(xì)胞MPs與巨噬細(xì)胞在體外共培養(yǎng)時(shí)，可觀察到巨噬細(xì)胞吞噬MPs。Willekens等[3]也同樣觀察到，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的細(xì)胞能吞噬EryMPs。PS外翻將會(huì)導(dǎo)致吞噬作用和MPs細(xì)胞內(nèi)化的發(fā)生，進(jìn)一步促進(jìn)MPs內(nèi)吞和胞葬作用以清除MPs，這可能與清道夫受體有關(guān)。IgM介導(dǎo)的調(diào)理素作用能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)MPs的結(jié)合和呈遞[4]。巨噬細(xì)胞能識(shí)別并優(yōu)先清除在糖基化基礎(chǔ)上形成的MPs和其他細(xì)胞外囊泡[5]。MPs血漿水平反映的不僅是MPs的形成，而是MPs的形成和消除之間的動(dòng)態(tài)平衡。

MPs的生物學(xué)作用

細(xì)胞釋放MPs以用于細(xì)胞間交流、傳遞受體或啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)通路。MPs釋放可能在器官防御系統(tǒng)中發(fā)揮作用：參與應(yīng)激反應(yīng)、炎癥和組織再生過(guò)程[6]。MPs釋放也可作為細(xì)胞自我防御機(jī)制，PS可通過(guò)刺激后產(chǎn)生，對(duì)細(xì)胞而言這是短暫而非“致命”的，該細(xì)胞可通過(guò)其他生物學(xué)改變使自身被修復(fù)而避免被吞噬。MPs攜帶的細(xì)胞表面受體能夠調(diào)控細(xì)胞間的信息傳遞，從而參與疾病的發(fā)生、發(fā)展?？傮w而言，微粒的生物學(xué)作用包括引起凝血功能障礙、促炎癥、加重內(nèi)皮損傷、影響血管生成等(圖2)[7]。但不同源性MPs生物學(xué)功能略有不同，如EMPs增加反映血管損傷，LMPs增加反映機(jī)體促炎癥狀態(tài)，PMPs反映凝血功能異常。然而，這些過(guò)程之間存在顯著重疊，每種類型的MPs可能參與多種病理生理過(guò)程。

促凝血作用 MPs的促凝血作用很大程度上與它兩個(gè)特定的表面特征有關(guān)。

首先MPs表面的PS為凝血酶原復(fù)合物的聚集提供了一個(gè)催化表面。與活化的血小板相比，MPs能產(chǎn)生較其強(qiáng)50～100倍的促凝血效應(yīng)[8]。在許多血液呈高凝狀態(tài)的疾病中，如血栓性血小板減少性紫癜、惡性高血壓等，均可發(fā)現(xiàn)MPs數(shù)量增加；而在嚴(yán)重出血傾向的患者中發(fā)現(xiàn)MPs減少，這些均證明MPs具有促凝作用。

另外，MPs表面表達(dá)的組織因子(TF)是凝血酶結(jié)合必需的一種促凝血物質(zhì)，磷脂是凝血級(jí)聯(lián)瀑布的主要激活物質(zhì)，它還可提供促凝表面。因而循環(huán)MPs增加導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成。TF也是外源性凝血途徑的關(guān)鍵啟動(dòng)因子，內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞等在受到不同刺激后，通過(guò)各自信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)TF表達(dá)。單核細(xì)胞在生理?xiàng)l件下不表達(dá)TF，但受到刺激后表達(dá)TF并激活凝血系統(tǒng)。血管壁受損時(shí)血管平滑肌細(xì)胞持續(xù)表達(dá)TF導(dǎo)致外源性凝血途徑快速啟動(dòng)，TF與FVⅡa結(jié)合形成TF-FVⅡa復(fù)合物引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Van Der Meijden等[9]通過(guò)對(duì)相同PS活性的不同MPs的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在促進(jìn)凝血酶產(chǎn)生過(guò)程中，單核細(xì)胞MPs是最有效的刺激信號(hào)，它能刺激產(chǎn)生最高的凝血酶峰值水平和最短的延遲時(shí)間。但血細(xì)胞MPs決定血栓形成的速率和程度是它們能提供促凝表面，而不是MPs的數(shù)量。

圖2 微粒的生物學(xué)作用示意圖[7]MPs:微粒；EMP：內(nèi)皮細(xì)胞微粒；PMP：血小板微粒；EryMP:紅細(xì)胞微粒；MMP：?jiǎn)魏思?xì)胞微粒

促進(jìn)炎性反應(yīng) 多種促炎癥刺激物能夠促進(jìn)MPs的產(chǎn)生，已有研究均表明MPs能促進(jìn)免疫應(yīng)答，刺激促炎因子的產(chǎn)生和炎性細(xì)胞的募集。這一過(guò)程被認(rèn)為是“無(wú)菌性炎癥”。MPs促炎作用的最確鑿證據(jù)來(lái)自外源性EMPs與急性肺損傷相關(guān)的觀察性研究，研究表明，系統(tǒng)性和局部水平的促炎性細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)]升高，并伴有血管周圍浸潤(rùn)中性粒細(xì)胞及組織學(xué)損傷[10]。同樣，向小鼠體內(nèi)注射來(lái)自膿毒癥患者血液中的MPs，會(huì)引起小鼠心臟和肺臟中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、 環(huán)氧合酶2(COX-2)和核因子κB(NF-κB)表達(dá)增加[11]。

影響血管生成 PMPs是第一類被證明影響血管生成的MPs。PMPs可促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs) 增殖和遷移，MPs中的脂質(zhì)成分參與這一過(guò)程，并且該信號(hào)傳導(dǎo)通路依賴于多種激酶[12]。另外，Brill等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠慢性心肌缺血模型體內(nèi)PMPs也具有促血管生成活性。但內(nèi)皮細(xì)胞參與新生血管生成的機(jī)制有所不同，內(nèi)皮細(xì)胞MPs含有金屬蛋白酶能促進(jìn)基底膜蛋白質(zhì)水解，在新生血管生成的不同階段，恰當(dāng)?shù)腗Ps水平和濃度能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶活性的有效調(diào)控，蛋白酶抑制劑也很可能在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用。然而，MPs在特定條件下也可抑制血管生成。Yang等[14]發(fā)現(xiàn)T 淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株(CEM)產(chǎn)生的LMPs能夠抑制體外主動(dòng)脈環(huán)新生血管出芽和體內(nèi)角膜微血管形成，并說(shuō)明LMPs的抗血管增生作用可能是通過(guò)增加活性氧(ROS)、下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)通路分子表達(dá)所介導(dǎo)。

MPs與慢性腎臟病(CKD)

CKD的進(jìn)展與內(nèi)皮依賴性血管舒張受損、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激增強(qiáng)和止血激活等四個(gè)方面相關(guān)聯(lián)[2]。換言之，CKD本質(zhì)上可視作一種漸進(jìn)性、慢性、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的臨床模型，是動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成事件的重要介體。

MPs與CKD內(nèi)皮功能損傷 心血管疾病是CKD患者死亡的主要原因，在CKD進(jìn)展過(guò)程中，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生非常普遍，且進(jìn)展比普通人群迅速。在一些僅輕度腎功能不全患者中，就已發(fā)現(xiàn)腎臟功能衰竭與心血管疾病之間相互影響。而傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素不能完全解釋CKD患者心血管疾病的快速進(jìn)展，一些尿毒癥相關(guān)的病理因素也會(huì)參與這一過(guò)程。如對(duì)甲苯酚(p-Cresol) 和硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)均是體內(nèi)氨基酸代謝的終末產(chǎn)物，對(duì)甲苯酚損傷內(nèi)皮屏障、內(nèi)皮增殖和參與炎癥因子應(yīng)答；硫酸吲哚酚損傷內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。此外，同型半胱氨酸也損傷內(nèi)皮相關(guān)血管舒張功能和內(nèi)皮促凝功能。內(nèi)皮功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過(guò)程中的一個(gè)重要因素。已有一些證據(jù)表明在尿毒癥患者體內(nèi)存在內(nèi)皮功能損傷，這些患者表現(xiàn)有內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)異常和一氧化氮生成障礙，并伴有血漿中內(nèi)皮活化標(biāo)志物水平增加。

Amabile等[16]通過(guò)對(duì)81例終末期腎病(ESRD)患者的前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，高血漿EMPs水平是這些患者合并心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。眾所周知，已有許多因素可預(yù)測(cè)ESRD患者的病死率，包括炎癥介質(zhì)增加、非對(duì)稱二甲基精氨酸水平增加、交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)、兒茶酚胺釋放增加或動(dòng)脈僵硬度增加等[17-20]，而內(nèi)皮功能障礙是與惡性心血管事件密切相關(guān)的一種臨床綜合征。NO的血管保護(hù)作用喪失會(huì)損傷血管結(jié)構(gòu)及其功能，并能與其他因素一起作用增加血管僵硬度。而內(nèi)皮細(xì)胞炎癥激活能促進(jìn)MPs釋放，尿毒癥毒素和內(nèi)皮細(xì)胞NO生物利用度減低將有助于MPs釋放過(guò)程[21]。EMPs水平升高損傷內(nèi)皮功能，削弱乙酰膽堿誘導(dǎo)的鼠胸主動(dòng)脈舒張反應(yīng)，應(yīng)用NO合酶抑制劑L-NAME可減輕EMPs的血管損傷作用，提示EMPs不僅是反映內(nèi)皮功能障礙的指標(biāo)，也是內(nèi)皮功能障礙的促進(jìn)因子之一[22]。

此外，Trappenbury等[23]通過(guò)對(duì)不同治療背景下成人CKD患者的血管內(nèi)皮激活和體內(nèi)MPs水平的平行分析發(fā)現(xiàn)，CKD患者體內(nèi)處于內(nèi)皮激活狀態(tài)時(shí)合并有PMPs和EMPs水平升高。與此相關(guān)的是，Dursun等[24]也發(fā)現(xiàn)兒童CKD患者多合并有動(dòng)脈粥樣硬化和大動(dòng)脈硬化并伴有循環(huán)EMPs增加，并且循環(huán)EMPs水平與動(dòng)脈粥樣硬化、大動(dòng)脈硬化發(fā)病密切相關(guān)。

MPs與CKD患者凝血功能障礙 CKD患者容易并發(fā)凝血功能障礙，這與尿毒癥毒素、血管壁形態(tài)學(xué)改變、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和血小板相互作用有關(guān)，并且抗凝劑能在這些患者中積累而使凝血系統(tǒng)進(jìn)一步復(fù)雜化。其次，凝血系統(tǒng)本身，即使沒(méi)有任何抗凝藥物干預(yù)，也會(huì)在CKD進(jìn)程中有所變化，其中的原因包括凝血系統(tǒng)中的成分之間(血小板、血管壁成分等)的相互作用有所改變，近年來(lái)有研究證據(jù)表明，一個(gè)新的因素——MPs，它可通過(guò)其強(qiáng)大的促凝血效應(yīng)影響CKD患者的凝血系統(tǒng)。其對(duì)凝血功能的影響來(lái)自MPs表面PS和TF的表達(dá)，除了膜結(jié)合TF，MPs還釋放可溶性因子，進(jìn)一步導(dǎo)致血栓過(guò)度形成。此外，MPs會(huì)通過(guò)另一種機(jī)制——MicroRNAs(miRNAs)影響凝血功能[25]。miRNAs是表達(dá)于大部分細(xì)胞的非編碼小單鏈RNA，它能通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。miRNAs和凝血系統(tǒng)之間的聯(lián)系尚不明確。但已有一些數(shù)據(jù)表明，MPs能夠通過(guò)調(diào)節(jié)血小板miRNAs翻譯來(lái)與血小板功能建立聯(lián)系。P2Y12受體對(duì)ADP刺激GP Ⅱb/Ⅲa受體活化進(jìn)而導(dǎo)致血小板聚集有重要作用，而miRNAs能調(diào)節(jié)P2Y12受體表達(dá)[21]。MPs和miRNAs均可調(diào)節(jié)血小板活性，這也使血小板蛋白質(zhì)組學(xué)成為研究焦點(diǎn)。血小板與尿毒癥毒素相互作用可以導(dǎo)致血小板蛋白質(zhì)組的變化。尿毒癥患者體內(nèi)的血小板中hsa-mir-19b會(huì)有所增加。這表明，基于miRNAs的基因調(diào)控機(jī)制可能會(huì)影響血小板對(duì)尿毒癥的反應(yīng)，并導(dǎo)致血小板相關(guān)的CKD并發(fā)癥[26]。

MPs與CKD足細(xì)胞表型改變 蛋白尿是CKD進(jìn)展、腎功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。足細(xì)胞是維持腎小球正常濾過(guò)功能的重要細(xì)胞組分，足細(xì)胞損傷在蛋白尿發(fā)生中扮演重要作用。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者血循環(huán)中MPs增加，增加的MPs參與了足細(xì)胞表型改變。Eyre等[27]研究結(jié)果證實(shí)，在EMPs或MMPs刺激下，體外培養(yǎng)的足細(xì)胞中單核細(xì)胞趨化因子1(MCP-1)和致炎因子IL-6的表達(dá)較對(duì)照組顯著增加。且MMPs能刺激足細(xì)胞產(chǎn)生較多VEGF，進(jìn)而作用于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體，介導(dǎo)了足細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞間的cross-talk，最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)膜的破壞。因此，有研究者推測(cè)MPs可能在介導(dǎo)系統(tǒng)性炎癥與腎小球內(nèi)皮損傷、足細(xì)胞功能障礙中發(fā)揮關(guān)鍵作用，參與了蛋白尿的發(fā)生機(jī)制。

MPs與CKD補(bǔ)體激活 補(bǔ)體激活是導(dǎo)致CKD進(jìn)展的重要機(jī)制，補(bǔ)體激活參與了腎間質(zhì)炎癥、腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。補(bǔ)體激活能刺激MPs產(chǎn)生，產(chǎn)生的MPs能進(jìn)一步促進(jìn)補(bǔ)體激活。目前尚缺乏MPs與CKD補(bǔ)體激活的直接證據(jù)，但一些研究結(jié)果有助于對(duì)二者之間相互作用的理解。臨床研究對(duì)5例腎移植患者應(yīng)用他克莫司治療前后對(duì)比發(fā)現(xiàn)，他克莫司治療后4例患者血漿中EMPs較治療前均有升高，且伴有血液中C3增多。將他克莫司體外刺激內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生較多的EMPs[28]。Renner等[28]研究發(fā)現(xiàn)，MPs與補(bǔ)體激活參與了環(huán)孢素(CsA)腎毒性的發(fā)生機(jī)制。CsA能夠通過(guò)誘導(dǎo)EMP的產(chǎn)生介導(dǎo)旁路途徑補(bǔ)體激活，損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，這可能也部分解釋了環(huán)孢素?fù)p傷血管的副作用。研究者進(jìn)一步推測(cè)，MPs可能作為觸發(fā)劑參與了許多補(bǔ)體相關(guān)性腎病的發(fā)生。與該研究類似，志賀毒素作用于血小板時(shí)能刺激血小板產(chǎn)生PMPs增加，臨床研究也證實(shí)，志賀毒素相關(guān)溶血尿毒癥綜合征(HUS)患者體內(nèi)結(jié)合有C3和C9的PMPs和MMPs水平顯著升高，進(jìn)一步提示補(bǔ)體激活和MPs釋放在HUS腎損傷中的重要作用[29]。

MPs作為未來(lái)治療靶點(diǎn)的應(yīng)用前景

臨床上，CKD患者通常需經(jīng)歷漫長(zhǎng)的疾病進(jìn)展過(guò)程。由于疾病本身造成的一系列機(jī)體功能、代謝紊亂及各類并發(fā)癥使患者隨時(shí)處于對(duì)致病因子的易感狀態(tài)，從而導(dǎo)致腎功能的進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致其疾病加速向ESRD進(jìn)展，病死率明顯增加。通過(guò)MPs的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)機(jī)體腎臟功能狀態(tài)和病理生理改變，從而針對(duì)病因給予治療，將有效延長(zhǎng)CKD患者生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量。

近年來(lái)，有研究表明，在CKD患者血漿中可見(jiàn)MPs水平升高[30]，且升高的程度與病情嚴(yán)重程度呈一定相關(guān)性[20]。這足以體現(xiàn)MPs在未來(lái)應(yīng)用于臨床檢測(cè)的發(fā)展前景。但目前尚不明了是否不同刺激物誘發(fā)釋放不同類型細(xì)胞來(lái)源的MPs，因此其對(duì)疾病檢測(cè)和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究仍然有限。換言之，研究者對(duì)MPs在CKD進(jìn)展中的作用多著眼于臨床病例的觀察性研究，而對(duì)MPs參與CKD進(jìn)展的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。此外，對(duì)MPs的研究也有助于確定疾病進(jìn)展中某些機(jī)體組織的功能狀態(tài)，尤其是與炎癥、凝血功能和內(nèi)皮損傷相關(guān)的脈管系統(tǒng)。

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(本文編輯 青 松 春 江)

Update on blood cell microparticles in chronic kidney disease

LUJian，MAKunling

InstituteofNephrology,ZhongdaHospital,SchoolofMedicine,SoutheastUniversity,Nanjing210009,China

Microparticles (MPs) from blood cells are nuclear-free plasma membrane vesicles shed from apoptotic or activated cells, which range in diameter from 0.1 μm to 1 μm and carry specific parental proteins and components (DNA and RNA) from maternal cytoplasma. Accordingly, the detection of MP membrane proteins can help to tell the source of parental cells and to detect the origin of diseases. It has been reported that the level of circulating MPs is increased during the progression of chronic kidney disease (CKD). Therefore, improved understanding for the mechanism of governing MPs release and their detection methods may be critical to monitor the progression, drug efficacy, and prognosis of CKD. This review summarizes the current knowledge of the molecular mechanisms involved in MP formation and their diverse roles in CKD.

blood cell microparticle chronic kidney disease

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.015

國(guó)家自然科學(xué)基金(81470957)，江蘇省自然科學(xué)基金(BK20141343)

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腎內(nèi)科，東南大學(xué)腎臟病研究所(南京，210009)

2015-07-20