何群鵬 綜述 龔德華 審校

·血液凈化·

急性腎損傷患者腎臟替代治療的時機

何群鵬 綜述 龔德華 審校

盡管醫(yī)療水平及腎臟替代治療技術(shù)不斷進步，但急性腎損傷(AKI)患者的死亡率仍然很高。目前關(guān)于AKI患者腎臟替代治療仍存在許多爭議，如治療模式、劑量及時機等，然而關(guān)于治療時機的爭議焦點則在于早期干預(yù)是否能改善患者預(yù)后。現(xiàn)今對“早期”的定義尚未統(tǒng)一，且大多數(shù)證據(jù)僅基于回顧性研究，不僅觀察病例少且不同研究中AKI的病因及患者的合并癥不同；少數(shù)前瞻性研究的病例數(shù)較少，未體現(xiàn)早期治療的優(yōu)勢。因此在無確切證據(jù)證實早期治療優(yōu)勢的情況下，腎臟替代治療的時機還需要綜合患者的病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果及腎臟替代治療風(fēng)險等來決定。

急性腎損傷 腎臟替代治療 并發(fā)癥

急性腎損傷(AKI)患者的發(fā)病率及死亡率居高不下，尤其是有慢性腎臟病(CKD)史、高齡、糖尿病、充血性心力衰竭的患者。 此外，AKI患者死亡率與AKI的病因及器官受損的數(shù)量密切相關(guān)[1-2]。腎臟替代治療(RRT)是部分AKI患者治療的必要手段，但關(guān)于RRT治療目前仍存在許多爭議，包括開始時機等。本文就AKI患者RRT開始時機的最新研究及認識作一簡述。

RRT開始時機選擇的理論基礎(chǔ)及困境

AKI定義為急性的腎功能下降，按照血清肌酐和尿量標(biāo)準(zhǔn)來評估。目前認為AKI對機體造成的影響主要通過兩個方面，一是腎功能減退導(dǎo)致氮質(zhì)產(chǎn)物蓄積；二是引發(fā)炎癥狀態(tài)，包括腎臟清除炎癥介質(zhì)及細胞因子減少，從而導(dǎo)致其他器官炎癥反應(yīng)(包括肺和腦)[3]。腎功能的減退會帶來一系列并發(fā)癥如影響腎臟調(diào)節(jié)水、鈉平衡、糾正代謝性酸中毒；腎臟激素合成減少(如紅細胞生成素)；影響藥物代謝。隨著尿素水平的升高，尿素在血漿中能解離成氰酸酯，氰酸酯可導(dǎo)致血紅蛋白、白蛋白及其他蛋白質(zhì)和脂蛋白甲?；?。不過這一反應(yīng)過程需要數(shù)天，甲酰血紅蛋白達到可檢測出的濃度需要10～14d[4]。這一延遲反應(yīng)可解釋為什么在AKI的干預(yù)試驗中清除尿素不能帶來相應(yīng)的臨床效應(yīng)[5]。

因此，理論上早期開始RRT可更早更好控制升高的尿素代謝產(chǎn)物，恢復(fù)酸堿平衡，糾正高血容量，避免這些因素對機體的不利影響，同時還可減少系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、控制腎損傷程度，從而縮短受損腎臟恢復(fù)的時間，最終提高患者生存率。亦有大量研究數(shù)據(jù)表明，早期開始RRT可改善酸中毒、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)紊亂、容量超負荷及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)從而改善預(yù)后[5]。這也是為何近年來開始RRT的尿素氮閾值越來越低的原因。但是究竟早到何時更好，早是否能真正改善患者預(yù)后，卻缺乏堅實的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。更尷尬的是，時機的判斷標(biāo)準(zhǔn)目前難以統(tǒng)一，就如數(shù)年前AKI無統(tǒng)一定義。然而，時機的判斷標(biāo)準(zhǔn)更為復(fù)雜，也不可能統(tǒng)一，因為RRT的指征即存在很大異質(zhì)性，如有的患者因尿毒癥毒素開始RRT，其依據(jù)是血清尿素氮或肌酐水平，有的則是因電解質(zhì)、酸堿紊亂開始，依據(jù)的是血清鉀、鈉及酸堿水平，還有患者因容量問題開始，則依據(jù)臨床評估的容量狀態(tài)。因此RRT在不同情況下開始，無法采用唯一的標(biāo)準(zhǔn)來判斷時機早晚。

目前AKI患者RRT開始時機

不同中心RRT指征及開始時機存在較大差異，在RRT技術(shù)嫻熟、臨床并發(fā)癥少、醫(yī)療負擔(dān)輕的單位，醫(yī)師們更愿意采用RRT來解決患者面臨的問題。通常需等到迫不得已的情況下才可能開始，而這時RRT介入所面對的患者預(yù)后本身就很差，更易出現(xiàn)治療中并發(fā)癥，反而加重臨床醫(yī)師對RRT的不良印象。以下幾項大型國際多中心研究給臨床RRT開始時機提供了一些參考。危重癥患者不同腎臟替代治療劑量隨機研究(RENAL研究)入選ICU危重患者，在開始RRT前60%患者有重度水腫，40%～50%血清肌酐>300 μmol/L或血清尿素氮>25 mmol/L，8%的患者血鉀>6.5 mmol/L[5]。加拿大的一項多中心研究報道，需要RRT治療的患者治療前77%達到AKI RIFLE-F階段，55%有顯著的肺動脈分流(動脈氧分壓/吸入氧濃度<200 mmHg),33%有少尿[6]。近期，膿毒癥治療的快速液體管理實踐指南增加了關(guān)于膿毒癥需要液體復(fù)蘇治療的患者，如合并少尿需要開始RRT幫助管理容量狀態(tài)的內(nèi)容[7]。

AKI早期開始RRT的觀察性研究 目前絕大多數(shù)已發(fā)表的研究都是小規(guī)?；仡櫽^察性研究，這些研究中患者納入標(biāo)準(zhǔn)不一，RRT早期開始的定義也不同，得出的結(jié)果難以解釋和對比。自RRT成為AKI治療的第一選擇，AKI患者的管理模式有很多改善。我們回顧2006年至今發(fā)表的文獻(表1)[8-23],其中11個回顧性研究認為早期開始RRT能帶來益處，另外5個回顧性研究及近期的1項前瞻性研究認為早期開始RRT并無益處[23]。有3篇關(guān)于危重癥AKI患者的Meta分析(表2)[24-26]，其中2篇結(jié)果為早期開始RRT能改善生存率，另外1篇結(jié)論是早期開始RRT對生存率無明顯改善，但3篇Meta分析引文中的研究結(jié)果差異均較大。這些研究對RRT開始早晚的定義及標(biāo)準(zhǔn)不同，雖然這些研究發(fā)表在近10年，其中一些研究入組患者歷經(jīng)多年，多年前AKI患者中僅少數(shù)行RRT，這樣的結(jié)果可能不適用于現(xiàn)階段臨床實踐。此外，這些研究中沒有詳細描述患者的合并癥及其他混雜因素。例如，Elahi等報道晚期開始RRT死亡率更高，但這一研究中有相當(dāng)多的糖尿病患者。巴西的一項研究報道早期開始RRT生存率更高，但生存率低與高齡、膿毒癥及選擇腹膜透析等因素亦相關(guān)[2]。從邏輯上來看，關(guān)于時機早晚的問題，回顧性研究的結(jié)果需慎重對待，因為這些結(jié)果很可能給臨床帶來誤導(dǎo)：假設(shè)某項回顧性研究表明肌酐<3 mg/dl開始RRT患者預(yù)后更好，但這一結(jié)果不能簡單地將預(yù)后好歸功于RRT的開始，因為肌酐<3 mg/dl與>3 mg/dl患者相比，本身腎損害程度即輕于后者，病情亦可能輕于后者，預(yù)后好也是理所當(dāng)然。

AKI早期開始RRT的前瞻性隨機對照研究 前述可知，回顧性研究無法回答RRT開始早晚對預(yù)后的影響，因此前瞻性隨機對照研究(RCT)顯得尤為重要。 2000年以來，有4項RCT比較AKI患者開始RRT的早晚(表3)，其中2項研究認為早期RRT有益，另兩項研究則認為并無益處。Bouman等[27]研究比較了早期低容量、早期高容量RRT與晚期低容量RRT，發(fā)現(xiàn)早期開始RRT患者并無受益[27]。Durmaz等[28]研究選取了心臟手術(shù)后的患者，這些患者術(shù)前即存在CKD，血清肌酐>2.5 mg/dl，比較了術(shù)后預(yù)防性RRT與按傳統(tǒng)指征開始RRT，盡管結(jié)論得出早期預(yù)防性RRT能提高患者生存率(早期開始組21例患者死亡1例，晚期開始組23例患者死亡7例)，但由于樣本量較少，在校正卡方檢驗后兩組生存率沒有明顯差異(P=0.07)。Sugahara和Suzuki[29]研究的心臟術(shù)后的患者，14例患者在尿量持續(xù)2h<30 ml/h時開始RRT，另14例患者尿量持續(xù)2h<20 ml/h時開始RRT，發(fā)現(xiàn)早期治療組生存率改善，但這兩組患者開始RRT時術(shù)后的天數(shù)(術(shù)后1.8±0.9vs1.7±0.8 d)及血清肌酐(2.9±0.2vs3.0±0.2 mg/dl)無明顯差異，研究中也未提及手術(shù)時間、并發(fā)癥、輸血等相關(guān)信息，盡管兩組患者生存率有顯著差異，但由于兩組患者基線病情可能存在差異、例數(shù)較少、數(shù)據(jù)不全面、患者排除標(biāo)準(zhǔn)不明確等因素，其結(jié)論仍存在疑問。印度最近的一項研究，選取了年輕、并發(fā)癥較少的患者，并未顯示出早期開始RRT有益[1]。

在解讀關(guān)于RRT時機早晚的前瞻性研究時，亦需特別注意的是研究人群隨機分組時納入標(biāo)準(zhǔn)是否一致，分析預(yù)后時晚期開始組是否包括未行RRT患者。為說明這一問題，假設(shè)比較AKI 2期還是3期開始RRT更好而開展研究，納入標(biāo)準(zhǔn)就需統(tǒng)一為AKI達到2期即進行隨機分組，早期組入組即行RRT，晚期組需等到進入3期再開始RRT，在比較預(yù)后時不能僅分析兩組接受RRT的患者，因為對于晚期組，必然有部分患者腎功能未進一步惡化而未行RRT，這部分患者預(yù)后必然較好，剔除這部分患者，晚期組預(yù)后必然會差；因此，只有比較中包含了這部分患者，才能真正體現(xiàn)RRT早期干預(yù)的效果。

RIFLE：急性腎損傷分類標(biāo)準(zhǔn)(O 無損傷，R 風(fēng)險，I 損傷，F(xiàn) 衰竭)；a：損傷到CRRT的天數(shù)；b：從RIFLE I或F到開始CRRT的時間；BUN：血清尿素氮；Cr：血清肌酐；RRT：腎臟替代治療；CRRT：連續(xù)性腎臟替代治療；PD：腹膜透析；HD：血液透析；PIRRT：延時間斷血液透析；*P< 0.05；#：回顧性研究；△：前瞻性研究

表2 比較AKI患者早期及晚期開始RRT的薈萃分析研究

AKI：急性腎損傷；RRT：腎臟替代治療；*：P<0.05

表3 比較急性腎損傷早期及晚期開始RRT的前瞻性隨機對照研究

BUN：血清尿素氮；RRT:腎臟替代治療；CRRT：連續(xù)性腎臟替代治療；HD：血液透析；*：與早期治療比較，P<0.05

AKI患者早期開始RRT的利與弊

AKI患者的預(yù)后取決于AKI的病因、患者的人口學(xué)特征及并發(fā)癥。社區(qū)獲得性AKI及心臟手術(shù)后AKI與ICU中膿毒癥或多臟器功能衰竭導(dǎo)致AKI相比，一般預(yù)后較好。此外，高齡患者、有CKD病史、有合并癥(尤其是糖尿病、心功能衰竭)者更易發(fā)生AKI，與年輕、并發(fā)癥較少的患者相比，其預(yù)后更差。

如前文所述，早期開始RRT可通過降低體內(nèi)尿毒癥毒素、糾正電解質(zhì)失衡、控制容量來改善危重癥患者的預(yù)后，但其增加治療費用，且治療中可能出現(xiàn)RRT相關(guān)的并發(fā)癥。如RRT需要血管通路，股靜脈置管的并發(fā)癥包括：1%股動脈壁裂傷，5%股動脈出血，40%因感染拔管；頸內(nèi)靜脈置管感染率20%，血栓發(fā)生率30%[30]。間歇性血液透析主要風(fēng)險是低血壓，低血壓發(fā)作可導(dǎo)致腎臟進一步損傷、增加透析依賴的風(fēng)險。連續(xù)性治療心血管系統(tǒng)穩(wěn)定性較間歇性治療高，但可導(dǎo)致熱量損失[31]，免疫防御功能下降，增加感染風(fēng)險[32]。RRT治療過程中需要抗凝預(yù)防循環(huán)管路凝血，AKI中抗凝系統(tǒng)的激活與炎癥反應(yīng)相關(guān)[33]。肝素是最常用的抗凝劑，會增加出血風(fēng)險，偶可導(dǎo)致肝素介導(dǎo)的血小板減少。當(dāng)然，需注意的是，RRT風(fēng)險與開展單位技術(shù)嫻熟程度密切相關(guān)，因此評估風(fēng)險和收益比時需綜合考慮。

除了上述存在的并發(fā)癥，早期開始RRT除了增加醫(yī)療費用，還需要額外增加透析機器、專業(yè)訓(xùn)練的人員、耗材及物流中心壓力，占用醫(yī)療資源。然而，更重要的是，一些以尿量為納入標(biāo)準(zhǔn)早期開始RRT的試驗，有許多符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者在RRT前腎功能已開始恢復(fù)，非早期治療組也有部分患者預(yù)后較好[29,31]。因此，早期開始RRT可能并未給患者帶來收益，反而可能帶來相關(guān)的并發(fā)癥，且造成不必要的醫(yī)療成本增加。

小結(jié)：AKI患者開始RRT治療的時機選擇難有定論。關(guān)于RRT時機的回顧性研究并不能提供有用的臨床信息，而RCT研究在設(shè)計及分析結(jié)果時需注意避免誤區(qū)。臨床實踐中如何決斷RRT開始時機需綜合考慮多種因素，包括病史、病情、合并癥及技術(shù)嫻熟程度。下一步研究需明確早期RRT的標(biāo)準(zhǔn)及定義，再通過設(shè)計有統(tǒng)計學(xué)意義的RCT研究來驗證早期治療與目前標(biāo)準(zhǔn)時機相比，是否能夠改善短期、長期生存率及腎功能恢復(fù)率。

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(本文編輯 心 平 律 舟)

Initiation time of renal replacement therapy in patients with acute kidney injury

HEQunpeng，GONGDehua

NationalClinicalResearchCentreofKidneyDiseases,Jinlinghospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Despite advances in clinical practice and renal replacement therapy (RRT), the mortality in patients with acute kidney injury remains high. To date many RRT-related issues are still controversial, including RRT modality, dose and initiation time. In regard of time, whether early initiation of RRT benefits outcome is the key issue. However, there is even absent of generally accepted definition of early initiation; furthermore, the major data on this issue is primarily centered on retrospective observational reports with small sample size and great heterogeneity for etiology of acute kidney injury and patients’ comorbidity. Evidence from so far limited numbers of prospective studies (although with small sample size) showed no any significant advantage for an “early” start approach. As such until adequately powered prospective trial data become available, when to initiate RRT should be decided based on taking into account disease history, full clinical assessments, biochemical tests results, as well as the cost and risk of RRT.

acute kidney injury renal replacement therapy complication

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.017

國家自然科學(xué)基金(81470992)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-02-27