安 玉 綜述 劉志紅 審校

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痛風診斷標準的演變及新標準解讀

安 玉 綜述 劉志紅 審校

痛風是一種常見的代謝性疾病，臨床可表現(xiàn)高尿酸血癥、急性關節(jié)炎、反復痛風石沉積和慢性關節(jié)炎，并可導致腎臟損害。目前已有多種痛風診斷標準，其中最常用的是1977年美國風濕病學會制定的急性痛風性關節(jié)炎分類標準，但該標準已不能滿足目前臨床和研究的需求。最近美國風濕病學會和歐洲抗風濕聯(lián)盟協(xié)作推出痛風診斷的新標準。本文就痛風診斷標準的演變和新標準的制訂作一綜述。

痛風 診斷標準 美國風濕病學會/歐洲抗風濕聯(lián)盟

痛風是一組由嘌呤代謝紊亂引起血尿酸水平升高，單鈉尿酸鹽(MSU)晶體沉積，從而引起組織損傷的臨床綜合征。臨床可表現(xiàn)高尿酸血癥、急性痛風性關節(jié)炎、反復痛風石沉積、慢性關節(jié)炎和關節(jié)功能障礙，并可導致痛風性腎病、尿酸性腎結石和急性腎損傷[1]。目前有多種痛風診斷的指南和推薦意見，其中以1977年美國風濕病學會(American Rheumatism Association，ARA，1988年后改稱American College of Rheumatology，ACR)制定的急性痛風性關節(jié)炎分類標準應用最為廣泛[2]。隨著現(xiàn)代影像學技術的快速發(fā)展和臨床試驗的廣泛開展，該標準已不能滿足臨床和研究的需求。最近ACR和歐洲抗風濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)協(xié)作推出了痛風診斷的新標準。本文就痛風診斷標準的演變和新標準的制訂作一綜述。

痛風診斷標準回顧

1961年，Mccarty等[3]在偏振光顯微鏡下觀察到痛風患者關節(jié)滑液中的MSU結晶。此后，在關節(jié)滑液或痛風石中檢出MSU結晶成為痛風診斷的“金標準”。然而，由于痛風患者大部分就診于基層醫(yī)療機構，而該項檢查需依賴關節(jié)腔穿刺術及專業(yè)人員觀察，其臨床可行性受到很大限制。因此，制訂痛風的臨床分類標準仍有必要。

1963年公布的羅馬標準包括以下四條：(1)血尿酸水平男性>7 mg/dl，女性>6 mg/dl；(2)出現(xiàn)痛風石；(3)滑液或組織中找到MSU結晶；(4)突發(fā)的關節(jié)疼痛、腫脹，2周內緩解。其中符合2條即可診斷痛風。1966年的紐約標準對羅馬標準進行修訂，將MSU結晶單獨列出作為診斷痛風的充分標準，在臨床標準中去掉血尿酸水平，增加了痛風發(fā)作的部位(足痛風)及對秋水仙堿的治療反應[2]。

1977年，ARA組織38位來自美國的風濕病專家對706例患者的數(shù)據(jù)進行分析(包括178例原發(fā)性痛風，299例類風濕性關節(jié)炎，110例假性痛風，119例急性化膿性關節(jié)炎)，制定了急性痛風性關節(jié)炎診斷的分類標準(表1)[4]。該標準除仍將MSU結晶列為痛風診斷的充分標準外，進一步將臨床分類細化為12條標準，并增加了痛風導致關節(jié)損傷的X線影像學改變。2010年Pelez-Ballestas等[5]通過對549例痛風患者的橫斷面分析，根據(jù)本國痛風患者的癥狀特點提出墨西哥標準，此標準可視為ARA標準的簡化。

表1 1977年美國風濕病學會急性痛風性關節(jié)炎分類標準[4]

需要指出的是，上述四項診斷標準在制定過程中，均從僅有臨床診斷而缺乏MSU結晶證實的痛風患者中分析總結得出。2010年，Janssens等[6]對328例由家庭醫(yī)師診斷為痛風的單關節(jié)炎患者進行關節(jié)滑液分析檢查(其中209例患者證實有MSU結晶)，通過多因素Logistic回歸分析對不同的臨床表現(xiàn)與MSU結晶之間的相關性進行評分，提出了痛風診斷的荷蘭標準(表2)。該標準旨在針對就診于基層醫(yī)療診所、無條件進行關節(jié)滑液分析的急性單關節(jié)炎患者，評分≥8分考慮痛風，評分<8且>4分提示需進一步行關節(jié)滑液分析確診，診斷的ROC曲線下面積為0.85。

2006年，EULAR在臨床研究工作組(ESCISIT)的指導下，由來自13個國家的19位風濕病專家組成的專家組對痛風的診斷和治療提出相應的建議，推出痛風和高尿酸血癥的診治指南，并于2011年進行修訂[7-8]。然而，盡管對痛風的認識不斷深入，ARA標準至今仍是臨床應用最為廣泛的痛風診斷標準，2011年中華醫(yī)學會風濕病學分會公布的“原發(fā)性痛風診斷和治療指南”仍沿用該標準對急性痛風性關節(jié)炎的進行診斷[9]。

表2 2010年荷蘭標準[6]

≤4分可排除痛風，≥8分考慮痛風，<8且>4分提示 需行關節(jié)液分析

現(xiàn)有診斷標準的局限性

既往研究表明，盡管目前已有多種痛風診斷標準，但并無一項標準能兼顧較高的敏感性與特異性。將MSU結晶這一金標準納入診斷標準提高了診斷的特異性，但其敏感性有限，且部分無癥狀的高尿酸血癥患者也可出現(xiàn)關節(jié)滑液MSU結晶[2]。研究表明，羅馬標準和紐約標準的敏感性分別為64%～82%和64%～80%，ARA標準的敏感性為70%～85%，特異性為64%～97%[10-12]。另一項納入167例患者(其中MSU結晶證實的痛風75例)的驗證研究顯示，墨西哥標準的敏感性與特異性分別為97.3%和95.6%，但該研究中對照樣本并未行關節(jié)液檢查，且痛風患者中痛風石的發(fā)生率高達81%，降低了研究結果的普適性[13]。

隨著現(xiàn)代影像技術的發(fā)展，新的影像學手段在顯示尿酸鹽沉積中展現(xiàn)了獨特的優(yōu)勢(圖1)。超聲在尿酸鹽沉積的部位可發(fā)現(xiàn)特征性的“雙邊征”，表現(xiàn)為關節(jié)透明軟骨表面不規(guī)則的高回聲帶，且不隨聲波的探測角度改變[14]。不同研究顯示這種“雙邊征”對診斷痛風的特異性高達95%～100%，敏感性也可達21%～92%[15-17]。雙源CT(dual energy computed tomography，DECT)帶有2套球管(管電壓分別80 kV和140 kV)，可無創(chuàng)、快速掃描檢測區(qū)域，并自帶特異性分析軟件，能更準確地識別并分離尿酸鹽(綠色偽彩)和鈣鹽(紅色偽彩)[18-19]。而現(xiàn)有的診斷標準并未納入這些新的影像學技術。

圖1 痛風的典型影像學改變 A：股骨關節(jié)軟骨表面超聲“雙邊征”，左圖為縱切面，右圖為橫切面；B：DECT顯示尿酸鹽沉積征象，左圖為第一及第五跖趾關節(jié)周圍尿酸鹽沉積，右圖顯示跟腱尿酸鹽沉積；C：X線顯示第一跖趾關節(jié)侵蝕證據(jù)，表現(xiàn)為骨皮質破壞，可見硬化帶、邊緣突出

此外，近年來痛風的治療也取得不少進展，新型藥物的臨床試驗及痛風相關危險因素、基因組學、流行病學等研究均有賴于準確的病例入組。如前所述，痛風患者多就診于基層醫(yī)療機構或急診，無法進行關節(jié)腔穿刺和偏振光顯微鏡檢查。且現(xiàn)有的診斷標準多針對急性痛風性關節(jié)炎，對廣大處于痛風發(fā)作間歇期和慢性關節(jié)炎期的患者并不適用。如何在臨床研究中納入相對均質且缺乏MSU結晶證實的痛風患者，是目前痛風研究的一個難題。

ACR/EULAR痛風分類標準簡介

為了解決上述標準的局限性，使痛風診斷標準更好地為臨床科研工作服務，2015年ACR和EULAR共同提出了新的痛風分類標準(表3)[20]。該標準的制訂分為以下三個步驟：

(1)擬定診斷條款。首先通過Delphi法采集痛風的臨床特點，由來自不同國家的44位臨床醫(yī)師與9例痛風患者分別描述其認為與痛風相關的表現(xiàn)，通過專家調查法得出一組診斷條款[21]。其次對收集到的條款進行驗證(SUGAR研究)[22]，從16個不同的國家募集983例痛風患者，所有患者均對有癥狀的關節(jié)或皮下結節(jié)進行了穿刺檢查，并完善了影像學檢查，其中653例患者對上述條款進行了測定，余下330例患者進行了后續(xù)的驗證研究。最后還對有關痛風新的影像學技術進行了系統(tǒng)的文獻復習[23]。

表3 2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕聯(lián)盟痛風分類標準[20]

MSU：單鈉尿酸鹽；DECT：雙源CT；*：無相關檢查結果或尿酸水平在≥4且<6 mg/dl(≥0.24且<0.36 mmol/L)均記為0分，總分≥8分即可診斷痛風

(2)由17位風濕病專家、2位保健醫(yī)生和1位流行病學家組成的專家座談小組通過等級法對30例擬診為痛風的患者資料進行排序，采用決策分析法得出初步診斷標準，包括入排標準、充分標準和具體分類，然后通過離散選擇模型和決策分析達成共識，確定每項分類的相對權重。

(3)對SUGAR研究中的數(shù)據(jù)進行分析，選取敏感性和特異性之和最高的得分點作為診斷的截點，其假陰性率和假陽性率分別為13.9%和10.5%。然后用SUGAR研究中余下的330例患者資料對新標準的效能進行驗證，并與現(xiàn)有的診斷標準進行比較。

驗證研究結果顯示，新標準的敏感性和特異性分別為0.92和0.89，ROC曲線下面積為0.95。當剔除關節(jié)滑液分析和影像學檢查結果(記為0分)時，該標準的敏感性和特異性分表為0.85和0.78，ROC曲線下面積仍有0.89。對比1977年ARA標準的敏感性和特異性分表為1.0和0.51，ROC曲線下面積為0.83，荷蘭標準的敏感性和特異性分別為0.95和0.59，ROC曲線下面積為0.87，其余各標準的特異性均不超過0.78，顯示了新標準的優(yōu)越性[20]。

ACR/EULAR痛風分類標準的解讀

ACR/EULAR痛風分類標準包含了痛風的臨床表現(xiàn)(受累關節(jié)類型、癥狀發(fā)作特點、時間進程及痛風石)、實驗室檢查(血尿酸水平、關節(jié)滑液分析)及影像學特點(X線、超聲或DECT)，總分為23分，≥8分即可診斷痛風。既保留的傳統(tǒng)觀念上的痛風特點，又加入了新的影像學技術。研究結果來自較大的國際化的樣本庫，說明其應用于臨床具有較高的普適性。且該標準首次在分類中引入了負分的機制，即當血尿酸水平<4 mg/dl或關節(jié)液分析MSU陰性時，認為此種情況不支持痛風的診斷，分別減去4分和2分。驗證研究結果表明該標準兼顧了較高的敏感性與特異性，其診斷效能高于目前已有的診斷標準，尤其是缺乏關節(jié)滑液分析和影像學檢查結果時，該標準仍具備較高的敏感性與特異性，顯示了良好的可操作性。

值得一提的是，由于該標準制定的初衷在于為觀察性研究和臨床試驗納入相對均質的痛風患者，考慮到一些與痛風相關的特征如患者對藥物治療的反應、家族史、痛風相關的危險因素和合并癥等，有可能會對未來探討這些因素的研究造成干擾，因而并未將其納入診斷標準中。

另外，該標準的不足之處在于診斷標準中新的影像學技術特征來自于文獻復習，相關數(shù)據(jù)較少，且多為經驗性研究。未來隨著影像學技術的進一步發(fā)展，更多特征性的痛風影像學改變可能會被納入新的診斷標準中。

小結:經過數(shù)十年的發(fā)展，痛風的診斷標準逐漸趨于完善。2015年ACR/EULAR痛風分類標準較全面的囊括了痛風的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學表現(xiàn)，操作簡便，驗證研究顯示其具有較高的敏感性和特異性，診斷效能優(yōu)于目前已有的診斷標準，為痛風的臨床診治和科研工作提供了一個新工具。

1 Yuan HY,Zhang XH,Zhang XL,et al.Analysis of patents on anti-gout therapies issued in China.Expert Opin Ther Pat,2014,24(5):555-572.

2 Dalbeth N,Fransen J,Jansen TL,et al.New classification criteria for gout:a framework for progress.Rheumatology (Oxford),2013,52(10):1748-1753.

3 Mccarty DJ,Hollander JL.Identification of urate crystals in gouty synovial fluid.Ann Intern Med,1961,54:452-460.

4 Wallace SL,Robinson H,Masi AT,et al.Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout.Arthritis Rheum,1977,20(3):895-900.

5 Peláez-Ballestas I,Hernández Cuevas C,Burgos-Vargas R,et al.Diagnosis of chronic gout:evaluating the american college of rheumatology proposal,European league against rheumatism recommendations,and clinical judgment.J Rheumatol,2010,37(8):1743-1748.

6 Janssens HJ,Fransen J,van de Lisdonk EH,et al.A diagnostic rule for acute gouty arthritis in primary care without joint fluid analysis.Arch Intern Med,2010,170(13):1120-1126.

7 Zhang W,Doherty M,Pascual E,et al.EULAR evidence based recommendations for gout.Part I:Diagnosis.Report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT).Ann Rheum Dis,2006,65(10):1301-1311.

8 Hamburger M,Baraf HS,Adamson TC 3rd,et al.2011 recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia.Phys Sportsmed,2011,39(4):98-123.

9 中華醫(yī)學會風濕病學分會.原發(fā)性痛風診斷和治療指南.中華風濕病學雜志2011,15(6):410-413.

10 Rigby AS,Wood PH.Serum uric acid levels and gout:what does this herald for the population? Clin Exp Rheumatol,1994,12(4):395-400.

11 Malik A,Schumacher HR,Dinnella JE,et al.Clinical diagnostic criteria for gout:comparison with the gold standard of synovial fluid crystal analysis.J Clin Rheumatol,2009,15(1):22-24.

12 Janssens HJ,Janssen M,van de Lisdonk EH,et al.Limited validity of the American College of Rheumatology criteria for classifying patients with gout in primary care.Ann Rheum Dis,2010,69(6):1255-1256.

13 Vázquez-Mellado J,Hernández-Cuevas CB,Alvarez-Hernández E,et al.The diagnostic value of the proposal for clinical gout diagnosis (CGD).Clin Rheumatol,2012,31(3):429-434.

14 Naredo E,Uson J,Jiménez-Palop M,et al.Ultrasound-detected musculoskeletal urate crystal deposition:which joints and what findings should be assessed for diagnosing gout? Ann Rheum Dis,2014,73(8):1522-1528.

15 Ottaviani S,Richette P,Allard A,et al.Ultrasonography in gout:a case-control study.Clin Exp Rheumatol,2012,30(4):499-504.

16 Filippucci E,Riveros MG,Georgescu D,Hyaline cartilage involvement in patients with gout and calcium pyrophosphate deposition disease.An ultrasound study.Osteoarthritis Cartilage,2009,17(2):178-181.

17 Rettenbacher T,Ennemoser S,Weirich H,Ulmer H,Hartig F,et al.Diagnostic imaging of gout:comparison of high-resolution US versus conventional X-ray.Eur Radiol,2008,18(3):621-630.

18 Glazebrook KN,Guimar?es LS,Murthy NS,et al.Identification of intraarticular and periarticular uric acid crystals with dual-energy CT:initial evaluation.Radiology,2011,261(2):516-524.

19 Mallinson PI,Coupal T,Reisinger C,et al.Artifacts in dual-energy CT gout protocol:a review of 50 suspected cases with an artifact identification guide.AJR Am J Roentgenol,2014,203(1):W103-W109.

20 Neogi T,Jansen TL,Dalbeth N,et al.2015 Gout classification criteria:an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative.Ann Rheum Dis,2015,74(10):1789-1798.

21 Prowse RL,Dalbeth N,Kavanaugh A,et al.A delphi exercise to identify characteristic features of gout - opinions from patients and physicians,the first stage in developing new classification criteria.J Rheumatol,2013,40(4):498-505.

22 Taylor WJ,Fransen J,Jansen TL,et al.Study for Updated Gout Classification Criteria:Identification of Features to Classify Gout.Arthritis Care Res (Hoboken),2015,67(9):1304-1315.

23 Ogdie A,Taylor WJ,Weatherall M,et al.Imaging modalities for the classification of gout:systematic literature review and meta-analysis.Ann Rheum Dis,2015,74(10):1868-1874.

(本文編輯 莫 非 凡 心)

A new classification criteria for gout and its development

ANYu,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinglingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Gout is a common metabolic disorder characterized by hyperuricemia, acute gouty arthritis, recurrent tophi deposition and chronic arthritis, and usually resulting in kidney damage. There are several existing classification criteria for gout. The most widely used one is the 1977 American Rheumatology preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout, in spite of obvious limitations. Recently a new classification criteria was developed by the American College of Rheumatology and the European League Against Rheumatism. This review is to introduce the development of classification criteria for gout and the formulation of the new classification.

gout classification criteria American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.014

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-12-18