于 峰

C3腎小球病的認(rèn)識過程及診治現(xiàn)狀

于 峰

C3腎小球病 致密物沉積病 C3腎小球腎炎

C3腎小球病的歷史由來：溯源

1974年，Verroust等在一組腎臟疾病患者腎組織免疫熒光檢查中發(fā)現(xiàn)，腎小球僅見C3沉積，免疫球蛋白和C1q陰性。研究者們認(rèn)為這可能是一類新的腎小球病，但對其的命名一直未能統(tǒng)一，而且發(fā)病機制并不清楚。之后，人們逐漸發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與補體旁路途徑調(diào)節(jié)異?？赡芟嚓P(guān)。后來又發(fā)現(xiàn)部分Ⅰ型膜增生性腎小球腎炎(MPGN)患者的腎小球免疫熒光顯示僅C3沉積，也存在補體旁路途徑調(diào)節(jié)的異常，提示他們不同于經(jīng)典的MPGN，因此，在2007年，Servais等提出應(yīng)將只有C3沉積的Ⅰ型MPGN歸入該病。與此同時，部分學(xué)者還發(fā)現(xiàn)CFRH5腎病和家族性Ⅲ型MPGN的發(fā)病機制均為補體旁路調(diào)節(jié)異常，兩者腎小球免疫熒光檢查也均只有C3沉積。此外，已有較多研究證實傳統(tǒng)的Ⅱ型MPGN即致密物沉積病(DDD)的發(fā)病機制也與補體旁路途徑調(diào)節(jié)密切相關(guān)，其腎小球免疫熒光也只有C3沉積，或僅伴極少量的免疫球蛋白沉積。結(jié)合上述特點，2010年Fakhouri等首次對這類疾病提出一個統(tǒng)一的概念——C3腎小球病(C3 glomerulopathy)，指只有C3的沉積、而免疫球蛋白和C1q均陰性的一組腎小球疾病(不論光鏡和電鏡的表現(xiàn))。這一概念的重要性在于其突出了補體旁路途徑調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致補體旁路過度激活在該病發(fā)病機制中的作用，提示臨床醫(yī)師應(yīng)積極尋找補體旁路調(diào)節(jié)異常相關(guān)的病因及相應(yīng)的治療方向(如抑制補體活化的藥物等)。然而，在隨后的眾多臨床驗證工作中，很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，部分發(fā)病機制支持C3腎小球病診斷的患者，其免疫病理仍可見不同程度的免疫球蛋白沉積。如Hou等發(fā)現(xiàn)，在DDD的患者中，僅50%的患者表現(xiàn)為免疫熒光下單純C3沉積，另有38.1%的患者以C3沉積為主(C3較其他免疫球蛋白的熒光強度≥++)。另外，免疫球蛋白可非特異地沉積于腎小球的硬化部位、毛細血管壁的增厚部位或呈滴狀聚集在足細胞上面。為防止漏診，2012年國際腎臟病協(xié)會和腎臟病理協(xié)會(ISN/RPS)牽頭，來自腎臟疾病、補體研究及腎臟病理等多領(lǐng)域的專家們在英國劍橋共同起草了以下共識：對于腎小球以C3沉積為主(C3c免疫熒光強度較其他免疫分子熒光強度≥++)的患者可先診斷為“以C3沉積為主的腎小球腎炎(glomerulonephritis with dominant C3)”，如能進一步排除急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、冷球蛋白血癥腎損害及其他病因明確的腎小球疾病，臨床醫(yī)師需要結(jié)合光鏡、免疫病理、電鏡和臨床特點可作出“C3腎小球病”的最終診斷。

C3腎小球病的臨床-病理分型

C3腎小球病包括DDD和C3腎小球腎炎。DDD具有特征性的在腎小球基膜致密層呈均質(zhì)飄帶樣電子致密物沉積。除DDD以外的其他C3腎小球病基本都被歸為C3腎小球腎炎。C3腎小球腎炎的電子致密物可在系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮下、甚至腎小球基膜內(nèi)沉積；其光鏡表現(xiàn)可多種多樣，如MPGN、系膜增生性腎小球腎炎、毛細血管內(nèi)增生性腎炎、輕微病變甚至正常，但嚴(yán)重時可伴新月體形成。

C3腎小球病的臨床診治前景：基于發(fā)病機制，給予“精準(zhǔn)”治療

既往認(rèn)為，C3腎小球病是一類“孤兒病”，治療困難，預(yù)后較差。然而，近年來，隨著人們對該類疾病發(fā)病機制的深入了解，越來越多的證據(jù)支持補體旁路途徑的過度激活或調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致補體活化產(chǎn)物及終末成分在腎臟沉積引起腎組織損傷是該病的發(fā)病核心，故特異性阻斷相關(guān)通路的“精準(zhǔn)”靶向治療也就成為了相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點。

補體旁路途徑異常可以是先天遺傳，也可以是后天獲得性因素所致。先天遺傳的異常包括：(1)編碼補體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白(如Ⅰ因子、H因子及MCP等)的基因異常；(2)編碼補體活化蛋白(如C3等)的基因突變所形成的C3轉(zhuǎn)化酶活性增強且不受H因子的調(diào)節(jié)，從而使得旁路途徑過度激活等。后天獲得性因素主要是指，患者體內(nèi)存在自身抗體可阻止補體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白的活化(如抗H因子抗體)或直接激活補體旁路途徑(如 C3腎炎因子，其可與C3 轉(zhuǎn)化酶結(jié)合延長其半衰期)，從而導(dǎo)致旁路途徑持續(xù)活化。另外，同為C3腎小球病，其不同臨床-病理表型的致病機制也會有所差別，很可能與C3沉積在腎臟的不同片段及是否形成C5a、膜攻擊復(fù)合物等有關(guān)。

因此，若能明確患病個體的精確致病“節(jié)點”，勢必會為臨床處置提供重要參考依據(jù)：如針對補體旁路調(diào)節(jié)蛋白先天缺陷的患者應(yīng)予血漿療法；對體內(nèi)補體活化水平僅限于旁路途徑激活狀態(tài)的患者，可予可溶性CR1(其是Ⅰ因子介導(dǎo)C3b裂解的輔助因子)阻止旁路途徑活化的治療；針對補體已經(jīng)徹底活化(血漿和腎臟上膜攻擊復(fù)合物水平較高)的患者可予人重組單克隆抗 C5抗體治療；如為自身抗原-抗體免疫復(fù)合物致病的患者，特別是臨床上出現(xiàn)腎功能急劇惡化及腎臟病理上有新月體形成者則可考慮強化免疫抑制治療等。

對于C3腎小球病患者實現(xiàn)“精準(zhǔn)診療”的路還很長，需要遺傳學(xué)、免疫學(xué)、實驗室檢測、臨床病理及制藥學(xué)等多方面的共同努力，國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域跨學(xué)科的合作已勢在必行！

(本文編輯 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.012

北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科暨北京大學(xué)腎臟病研究所(北京，100034)(于峰：主任醫(yī)師、教授，研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任北京大學(xué)國際醫(yī)院腎內(nèi)科主任，中國免疫學(xué)會臨床免疫分會青年委員，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)分會青年委員會委員，北京醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)分會青年委員會委員)

2016-03-21