楊曉霞 柏 明 劉麗敏 張 磊 張玉明 孫世仁

慢性腎臟病患者血清人附睪蛋白4與疾病進(jìn)展的關(guān)系

楊曉霞1柏 明1劉麗敏2張 磊1張玉明1孫世仁1

目的：探討人附睪蛋白4(HE4)在慢性腎臟病(CKD)患者血清中的表達(dá)水平及其與CKD進(jìn)展的關(guān)系。 方法：前瞻性收集了112例CKD患者的臨床資料及血清標(biāo)本，用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法對(duì)血清HE4水平進(jìn)行檢測(cè)。 結(jié)果：CKD組血清HE4明顯高于正常對(duì)照組[(82.42±46.29) pmol/Lvs(29.85±15.18) pmol/L，P<0.001]。CKD各分期之間血清HE4的表達(dá)水平有顯著差異(P<0.01)，但在各病因之間血清HE4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HE4表達(dá)水平與估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.712，P<0.001)，與患者年齡、肌酐、尿素氮、胱抑素C及腎間質(zhì)纖維化的比例呈正相關(guān)(r=0.377，r=0.476，r=0.561，r=0.612，r=0.487，P<0.01)。生存曲線分析表明循環(huán)中較高水平的HE4與較低的腎臟存活率相關(guān)。多因素分析可知，血清HE4水平為CKD獨(dú)立的預(yù)后因子(HR=1.032，P=0.001)。 結(jié)論：血清中高表達(dá)的HE4與CKD患者的腎臟不良預(yù)后相關(guān)，表明HE4可能是CKD進(jìn)展的一個(gè)血清生物學(xué)標(biāo)志物。

慢性腎臟病 人附睪蛋白4 血清 預(yù)后

慢性腎臟病(CKD)起病隱匿，發(fā)病率高，知曉率低，已成為一個(gè)全球性的公共健康問題[1-2]。各種原因引起的CKD，隨著病程的進(jìn)展最終都會(huì)引起膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)的過多集聚，導(dǎo)致腎臟纖維化，尤其是腎間質(zhì)纖維化[3-4]。血清肌酐水平、腎小球?yàn)V過率及蛋白尿水平是臨床中常用的對(duì)CKD進(jìn)展監(jiān)測(cè)及反映疾病嚴(yán)重性的指標(biāo)[5-6]，然而這些指標(biāo)并不足夠敏感可以早期反映疾病進(jìn)展的跡象[5]。盡管很多研究已經(jīng)表明Snail蛋白、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、α平滑肌動(dòng)蛋白可作為腎臟纖維化及疾病進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)志[7-9]，然而要用于臨床實(shí)踐還需要大量的研究數(shù)據(jù)支持[10]。因此，積極尋找早期、無創(chuàng)、靈敏的血清生物學(xué)指標(biāo)對(duì)CKD進(jìn)展監(jiān)測(cè)、治療及預(yù)后仍然有著極其重要的作用。

人附睪蛋白4(HE4)蛋白為WAP-4-二硫化物核心結(jié)構(gòu)域2(WAP four-disul-fide coredomains-2，WFDC2)基因編碼的產(chǎn)物，其分子量約為25 kD，WFDC2是乳清酸性蛋白(WAP)的結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)家族的一員[11]。HE4是一種蛋白酶抑制劑，通過其重復(fù)的4-二硫化物核心結(jié)構(gòu)域或WAP基序發(fā)揮自然免疫作用，并在生長(zhǎng)和分化中發(fā)揮重要作用[12]。近年研究表明，在纖維化的腎臟組織中HE4表達(dá)上調(diào)，可編碼絲氨酸蛋白激酶抑制劑，在不同的小鼠腎臟病模型中注入HE4中和抗體，可抑制腎臟纖維化，延緩CKD的進(jìn)展[13]。然而，HE4在CKD患者循環(huán)中的水平及其與疾病進(jìn)展的關(guān)系并不清楚。本研究用ELISA法檢測(cè)CKD患者血清中HE4的表達(dá)水平，探討其能否作為CKD進(jìn)展及預(yù)后的血清生物學(xué)標(biāo)志物。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 選取2011年1月～2012年1月在第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科病房就診的CKD患者。診斷符合K/DOQI指南[14]規(guī)定，有下面一項(xiàng)異常即能診斷CKD：(1)腎臟損傷(血、尿成分異常、或影像學(xué)檢查異常、或病理學(xué)檢查異常) ≥3個(gè)月，有或無估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)異常；(2) eGFR<60 ml/(min·1.73m2)≥3 個(gè)月，有或無腎臟損傷證據(jù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)并且經(jīng)活檢病理證實(shí)腎臟有纖維化改變(腎小管間質(zhì)纖維組織增生≥5%標(biāo)本總面積)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重感染或者嚴(yán)重的免疫功能缺陷；(2)伴嚴(yán)重的心腦血管疾??；(3)合并惡性腫瘤。符合入組條件者共112例，作為CKD組。選取同期體檢的健康人60例作為對(duì)照組，對(duì)照組腎功能正常[eGFR>90 ml/(min·1.73m2)],均無高血壓、糖尿病、心腦血管等疾病。

方法 所有對(duì)象均清晨空腹靜脈采血3 ml，以3 000 r/min離心20 min后分離血清樣本于凍存管中，-80 ℃保存待檢。采用ELISA法檢測(cè)血清HE4含量，檢測(cè)試劑盒由北京誠(chéng)林生物科技有限公司提供，具體操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。eGFR的計(jì)算采用CKD流行病學(xué)合作研究(CKD-EPI)公式[15]。

隨訪 臨床對(duì)本組所有患者進(jìn)行電話隨訪或者門診隨訪，隨訪時(shí)間為5～48個(gè)月。隨訪終點(diǎn)為腎功能下降：eGFR下降≥基線值的30%或者患者進(jìn)入終末期腎病階段(需要透析或腎移植等替代治療)。所有患者隨訪至2015年5月，如果隨訪期間患者失訪或者死亡，則采用末次隨訪所記錄的信息。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，樣本均數(shù)多組間的比較采用方差分析(ANOVA)。Spearman法分析其濃度與臨床腎功能指標(biāo)及組織學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。Kapla-Meier(KM)法生存曲線評(píng)估了腎臟的長(zhǎng)期存活率，曲線間的差異用Log-rank分析。COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型用來評(píng)估獨(dú)立預(yù)后因素。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

一般臨床情況 CKD組112例，平均年齡(43.2±16.8)歲。其中IgA腎病46例，特發(fā)性膜性腎病18例，狼瘡性腎炎14例，過敏性紫癜性腎炎6例，其他28例(淀粉樣變性5例、糖尿病腎病5例、乙型肝炎相關(guān)性腎炎5例、IgM腎病4例、ANCA相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎性腎損害5例、結(jié)締組織病腎損傷4例)。根據(jù)K/DOQI指南[16]將CKD分為5期，其中CKD 1～2期共62例，CKD 3期32例，CKD 4～5期共18例。對(duì)照組60例，平均年齡(38.0±9.4)歲。兩組在年齡及性別方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

兩組受檢者血清HE4水平的比較 CKD患者組血清HE4水平為(82.4±46.3) pmol/L，顯著高于正常對(duì)照組(29.9±15.2) pmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(圖1A)。

不同臨床病理類型CKD患者血清HE4水平比較 IgA腎病、膜性腎病、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎的血清HE4水平分別為(85.1±55.5) pmol/L、(79.2±32.2) pmol/L、(113.2±46.0) pmol/L、(79.4±44.6) pmol/L,顯著高于健康人(29.9±15.2) pmol/L，但是各種病理類型之間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

表1 血清HE4的表達(dá)水平與CKD不同病理類型的關(guān)系

*：淀粉樣變性腎病、糖尿病腎病、乙型肝炎相關(guān)性腎炎、IgM腎病等

不同臨床分期CKD患者血清HE4水平比較 不同分期的CKD患者隨著病情的進(jìn)展，血清HE4水平升高，CKD 1～2期、3期及4～5期的血清HE4水平分別為(56.6±24.3) pmol/L、(91.1±36.1) pmol/L及(155.8±36.0) pmol/L。3期及4～5期的血清HE4水平明顯高于1～2期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1B)。

血清HE4水平與CKD患者臨床腎功指標(biāo)的相關(guān)性 為了說明HE4參與或者在CKD進(jìn)展中發(fā)揮作用，我們對(duì)其在血清中的表達(dá)水平與臨床腎功指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果表明，HE4的表達(dá)水平與eGFR呈明顯的負(fù)相關(guān)(圖2A)，與年齡、血清肌酐、尿素氮、胱抑素C呈正相關(guān)(r=0.377,P=0.004；r=0.476,P<0.000；r=0.487，P<0.001；r=0.612，P<0.001，圖2B,C)。但是，HE4的表達(dá)水平與血壓及尿蛋白定量間并無明顯的相關(guān)性(表2)。

血清HE4濃度與腎小管間質(zhì)纖維化的關(guān)系 CKD患者血清HE4濃度與腎小管間質(zhì)纖維化的比例呈正相關(guān)(r=0.514，P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2D)。

圖1 A：CKD患者及健康對(duì)照組血清HE4濃度；B：CKD各期血清HE4濃度及其與健康對(duì)照組的比較CKD：慢性腎臟?。籋E4：人附睪蛋白4；**:P<0.01；***:P<0.001

圖2 CKD患者血清HE4濃度與eGFR(A)、SCr(B)、BUN(C)、TIF(D)的相關(guān)性CKD：慢性腎臟病；HE4：人附睪蛋白4；eGFR:估算的腎小球?yàn)V過率；SCr：血清肌酐；BUN：血清尿素氮；TIF:腎小管間質(zhì)纖維化

表2 HE4的表達(dá)水平與臨床參數(shù)及腎功指標(biāo)的相關(guān)性

HE4：人附睪蛋白4；eGFR:估算的腎小球?yàn)V過率；a數(shù)據(jù)為均值±標(biāo)準(zhǔn)差或者是中位數(shù)和四分位間距

血清HE4濃度與CKD患者預(yù)后的關(guān)系 在對(duì)本組112例患者平均42個(gè)月的隨訪期中，28例(25%)患者到達(dá)終點(diǎn)事件。將CKD患者按照HE4的平均值分為兩組，血清HE4水平≥82.42 pmol/L組24例(21%)患者到達(dá)終點(diǎn)事件，而HE4水平<82.42 pmol/L組4例(4%)患者到達(dá)終點(diǎn)事件(P<0.001)。將血清HE4水平作為一個(gè)分類變量進(jìn)行COX單變量分析，結(jié)果表明在血清HE4水平≥82.42 pmol/L組到達(dá)終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于HE4水平<82.42 pmol/L組(HR=7.33，95%CI:1.64～32.83，P=0.002)。生存曲線分析表明血清HE4水平≥82.42 pmol/L組腎臟存活率明顯低于HE4水平<82.42 pmol/L組(P<0.001，圖3)。多因素分析進(jìn)一步得知，血清HE4水平為CKD獨(dú)立的預(yù)后因子(HR=1.032，95%CI:1.01～1.05，P=0.001)。為了評(píng)估HE4對(duì)CKD進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值，我們做了預(yù)后ROC曲線分析并與eGFR進(jìn)行比較(圖4)，在48個(gè)月時(shí)，HE4曲線下面積(AUC)為0.835，對(duì)CKD的進(jìn)展有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

圖3 不同血清HE4水平患者的腎臟存活率曲線

圖4 ROC曲線預(yù)測(cè)CKD患者預(yù)后的效能HE4：人附睪蛋白4；eGFR:估算的腎小球?yàn)V過率；CKD：慢性腎臟病；A：HE4，AUC=0.835，P<0.001；B：eGFR，AUC=0.941，P<0.001

討 論

本研究主要表明CKD患者循環(huán)中HE4水平隨著腎功能的下降逐漸上升，與eGFR呈明顯的負(fù)相關(guān)。此外，我們也發(fā)現(xiàn)血清中較高水平的HE4對(duì)CKD的長(zhǎng)期預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，表明HE4可能是CKD進(jìn)展的一個(gè)新的血清生物學(xué)標(biāo)志物。

HE4最早發(fā)現(xiàn)于人類附睪上皮，隨后發(fā)現(xiàn)在多種癌組織中高度表達(dá)，如卵巢癌[17]、肺癌[18]、子宮內(nèi)膜癌[19]等，被作為腫瘤的一個(gè)血清生物學(xué)標(biāo)記。近年來，研究發(fā)現(xiàn)在犬及小鼠的腎臟纖維化模型中HE4的表達(dá)顯著上調(diào)[20-21]。LeBleu等[13]研究發(fā)現(xiàn)在CKD患者腎組織中HE4的表達(dá)主要在肌成纖維細(xì)胞，HE4作為肌成纖維細(xì)胞的衍生物介導(dǎo)了腎臟纖維化。盡管如此，HE4在CKD患者血清中的表達(dá)水平及與疾病進(jìn)展的關(guān)系依然不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn)，HE4在各種病理類型的CKD患者血清中的表達(dá)水平都顯著高于健康對(duì)照組(P<0.01)。隨著病情的進(jìn)展及腎功能的減退，HE4的表達(dá)水平進(jìn)一步升高。CKD 4～5期患者血清HE4的水平明顯高于CKD 1～2期，其表達(dá)水平與eGFR呈明顯的負(fù)相關(guān)，這與Bunnag等[22]研究結(jié)果一致。Bunnag等[22]研究發(fā)現(xiàn)在腎臟移植組織中，HE4表達(dá)水平上調(diào)，其轉(zhuǎn)錄水平與較低水平的eGFR相關(guān)。此外，Escudero等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在沒有惡性疾病的患者中，腎功能減退是HE4異常表達(dá)最常見的原因，我們的數(shù)據(jù)也發(fā)現(xiàn)血清HE4濃度與腎小管間質(zhì)纖維化的比例呈正相關(guān)，與腎功指標(biāo)血清肌酐、尿素氮、胱抑素C也有明顯的相關(guān)性，這些結(jié)果提示HE4的表達(dá)水平可能與CKD的進(jìn)展相關(guān)。但是，其表達(dá)水平與24h尿蛋白定量間并未發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性，這可能提示與腎小球相比，HE4對(duì)腎小管間質(zhì)的影響更大。綜上，CKD患者血清中HE4水平升高與CKD的進(jìn)展及腎功能的惡化密切相關(guān)。

HE4在循環(huán)中的水平與CKD的腎臟預(yù)后也明顯相關(guān)。我們的研究表明與低于均值水平的HE4組患者相比，高表達(dá)HE4組患者進(jìn)入終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)更大。此外，在多因素分析中調(diào)整了各種臨床變量后，較高水平的HE4與CKD的不良預(yù)后相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與之前的結(jié)果均表明，隨著CKD的進(jìn)展，HE4的表達(dá)水平逐漸上升，且對(duì)CKD的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

CKD進(jìn)展的終末期結(jié)果是腎臟纖維化，主要特征包括腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。無論基礎(chǔ)疾病如何，CKD一旦進(jìn)展，腎臟的正常組織結(jié)構(gòu)逐步被Ⅰ型膠原蛋白和其他的一些細(xì)胞外基質(zhì)蛋白所取代[3,24]。Ⅰ型膠原蛋白的沉積會(huì)導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的改變，最終引起腎衰竭。目前已有許多研究表明，肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的Ⅰ型膠原蛋白形成瘢痕是腎臟纖維化的一個(gè)發(fā)病機(jī)制[25-26]。LeBleu等[13]研究發(fā)現(xiàn)在來自腎間質(zhì)纖維化組織中的腎間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞中，HE4被確定為α平滑肌動(dòng)蛋白的一個(gè)下游靶點(diǎn)，同時(shí)也證實(shí)了在單側(cè)輸尿管梗阻的小鼠模型中，HE4在肌成纖維細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)，在各種病理類型的CKD患者血清中，HE4表達(dá)水平明顯上調(diào)，且與腎間質(zhì)纖維化的比例也呈明顯的正相關(guān)，表明高表達(dá)的HE4是腎臟纖維化一個(gè)共同的下游信號(hào)通路。其可能機(jī)制是在纖維化的腎臟組織中，腎間質(zhì)肌纖維細(xì)胞中HE4大量表達(dá)，血清中分泌型HE4表達(dá)水平增加，升高的HE4基因可編碼絲氨酸蛋白激酶抑制劑，抑制多種蛋白激酶的活性(包括絲氨酸蛋白酶和金屬基質(zhì)蛋白酶)，并且特異性地抑制了它們降解膠原蛋白Ⅰ的能力，加速了Ⅰ型膠原蛋白在腎臟的沉積，引起CKD的進(jìn)展，最終加速了腎臟纖維化。給單側(cè)輸尿管梗阻的小鼠注射HE4中和性抗體，與未注射抗體組比較，腎間質(zhì)纖維化程度明顯減輕，在5/6腎切除的大鼠及腎毒血清性腎炎模型中也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象[13]。這些結(jié)果提示，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血清HE4水平可幫助判斷CKD患者病情的進(jìn)展及預(yù)后。

總之，血清生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)因其無創(chuàng)、客觀、簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)在疾病診治過程中起到很好的輔助作用。本研究發(fā)現(xiàn)隨著CKD進(jìn)展及腎功能的惡化，循環(huán)中HE4的表達(dá)水平升高且對(duì)CKD的腎臟預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)作用，表明HE4可作為CKD進(jìn)展及預(yù)后的又一潛在血清生物學(xué)標(biāo)記物。由于本研究中樣本量相對(duì)較少，故研究結(jié)果有待于更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，確定合適的HE4參考區(qū)間及不同臨床分期CKD患者血清中HE4的濃度范圍。

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(本文編輯 律 舟 凡 心)

Significance of serum human epididymis protein 4 levels in patients with chronic kidney disease

YANGXiaoxia1,BAIMing1,LIULimin2，ZHANGLei1,ZHANGYuming1,SUNShiren1

1DepartmentofNephrology,FirstAffiliatedHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China2StateKeyLaboratoryofCancerBiologyFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China

SUNShiren(E-mail:sunshiren11@sina.com)

Objective：To investigate the expression levels of HE4 in the serum of CKD patients and the relationship to CKD progression. Methodology：We prospectively collected the clinical data and serum samples of 112 CKD patients and serum HE4 concentration of the participants were tested using ELISA. Results：CKD patients had significantly higher serum HE4 concentration than the health controls (82.42±46.29vs29.85±15.18,P<0.001). Serum HE4 levels were significantly different among CKD stages (P<0.01), but were not significantly different among various pathological types of CKD(P>0.05). HE4 levels in the serum were inversely correlated with estimated glomerular filtration rates (eGFRs) (r=-0.712,P<0.001). In addition, positive correlations were found between serum HE4 levels and age, serum creatinine, blood urea nitrogen, cystatin C and the proportions of tubulointerstitial fibrosis(r=0.377,r=0.476,r=0.561,r=0.612,r=0.487,P<0.01; respectively). Kaplan-Meier survival curves showed that higher serum HE4 level was associated with shorter renal survival duration. Cox multivariate analyses further demonstrated that serum HE4 concentration was an independent prognostic factor for CKD patients (HR=1.032,P=0.001). Conclusion：Our study showed that high circulating HE4 levels were associated with adverse kidney disease outcome, suggesting that HE4 is a novel biomarker for CKD progression.

Chronic kidney diseases Human epididymis protein 4 Serum Outcome

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.006

國(guó)家自然科學(xué)基金(81170670，81400699)，陜西省自然科學(xué)基金(2014JZ007)

1第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科(西安，710032)；2第四軍醫(yī)大學(xué)國(guó)家腫瘤生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

孫世仁(E-mail：sunshiren11@sina.com)

2016-01-27

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