張海鵬　張效云　李新兵　李玉清　魯曉擘

在前期工作[1]的基礎上，繼續(xù)探討艾滋病對免疫學的啟示和艾滋病的治療與疫苗研制等問題。

1 艾滋病發(fā)病機制對基礎免疫學的啟示

在前期工作[1]中，我們論述了AIDS的發(fā)病機制的部分問題，AIDS雖然表面上表現(xiàn)為CD4+T細胞的減少，但實質(zhì)很大程度上表現(xiàn)為抗原攝取、加工、提呈功能障礙。樹突狀細胞是抗原提呈功能最強的免疫細胞，巨噬細胞次之。大多數(shù)AIDS患者體內(nèi)HIV-1首先以巨噬細胞為靶細胞[1-2]，HIV-1 感染使巨噬細胞等吞噬細胞吞噬功能缺陷， 導致細胞凋亡，尤其在AIDS晚期[2]，巨噬細胞分泌IL-1激活CD4+T細胞的功能[3]必然也受影響；在AIDS晚期，大量CD4+T細胞被感染而不能產(chǎn)生巨噬細胞活化因子、γ型干擾素（I F N–γ）進一步激活巨噬細胞[3]。

王亞男等[4]已發(fā)現(xiàn)， HIV感染長期不進展者的樹突狀細胞明顯高于典型進展的HIV感染者和AIDS病人（且CD11c+ DCs細胞絕對值與 CD4+T淋巴細胞絕對數(shù)量明顯呈正相關(guān)）；自然殺傷細胞亦然。這進一步證實AIDS患者的抗原攝取、加工、提呈功能障礙問題。而周方圓等[5]還發(fā)現(xiàn)，HIV感染長期不進展者的自然殺傷細胞分泌γ型干擾素（I F N–γ）的水平、顆粒酶B 釋放百分比均高于健康對照組，分泌I F N–γ的自然殺傷細胞百分比與病毒載量呈顯著的負相關(guān)。這其實提示，自然殺傷細胞不僅參與固有免疫（非特異性免疫），而且可以通過抗體依賴的細胞毒細胞作用（ADCC，屬細胞免疫）發(fā)揮特異性免疫學作用。在進化上，自然殺傷細胞可能是自然殺傷T細胞（NKT）與CD8+T細胞的起源，NKT與CD8+T細胞計數(shù)呈正比[6]進一步提示這一點。而從自然殺傷細胞計數(shù)與CD4+T細胞計數(shù)呈正比[6]看，自然殺傷細胞雖不直接參與抗原提呈，卻可能通過殺傷病原體增加體內(nèi)的外源抗原的濃度，以供巨噬細胞等吞噬、加工、提呈抗原和分泌IL-1激活CD4+T細胞；分泌I F N–γ的自然殺傷細胞以I F N–γ激活巨噬細胞。

B細胞對T細胞依賴性抗原的識別無需經(jīng)抗原提呈細胞的加工和處理[7]，盡管如此，較高效價的抗體的產(chǎn)生，可能需要CD4+T細胞與抗原提呈細胞（巨噬細胞等）對B細胞（進而漿細胞）的共同活化。這也是AIDS對基礎免疫學的啟示。事實上，在我們文獻[1]中已經(jīng)應用了類似理念。

2 AIDS的免疫治療策略

雖然高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法使HIV–1感染/AIDS的治療得到很大的改善，但單純的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療無法徹底治愈 HIV 感染和進行免疫功能重建，免疫治療作為一種控制 HIV 感染的新途徑受到關(guān)注[8]。在文獻[1]中，我們已提到不少的免疫治療的問題。

后天性弓形蟲病即獲得性弓形蟲病，發(fā)生于（廣義）機會性感染，包括艾滋病或應用免疫抑制劑后的免疫抑制狀態(tài)；而艾滋病患者的機會性感染，治療效果不甚理想。由此即不難看出，研制剛地弓形蟲病的預防性疫苗[9]很重要。而更重要的是，從北醫(yī)文獻[10]看，艾滋病患者的獲得性弓形蟲病之后，淋巴細胞有增加，而T細胞在淋巴細胞中具有重要地位，從而T細胞數(shù)量將隨之增加，因此，如果以專門研制的弓形蟲疫苗做為艾滋病患者的治療性疫苗，很可能有一定的促進T淋巴細胞數(shù)量恢復、輔助免疫功能之重建的作用，其效果應該比間日瘧的瘧原蟲[1]效果好。

3 關(guān)于AIDS的預防性疫苗

從迄今為止的研制HIV-1疫苗的長期實踐的失敗看，疫苗的預防譜不宜過寬。應著重于R5型（以CCR5為輔助受體）的HIV-1的疫苗。依據(jù)如下：

中國預防醫(yī)學科學院[11]報告的安徽、河南兩地的45例HIV-1感染者，43例涉及CCR5。而CXCR4也是從前者變異的[1-2]，除了輸血途徑直接傳播，很可能幾乎沒有以CXCR4感染首先發(fā)病的。而另一個重要HIV-1侵襲的靶細胞——未成熟的樹突狀細胞對易被CCR5株HIV-1感染的敏度是被CXCR4株的100～1000倍[12]。衛(wèi)生部艾滋病免疫學重點實驗室（2011）報告的12例，其中11例亦是R5型[13]。

在文獻[1]中，我們（2009）強調(diào)的也是R5型；當時提出的gp120的朊蛋白的假說[1]，已于兩年后（2011年）被南方醫(yī)科大學譚穗懿的研究[14]初步證實；對文獻[1]其他疫苗思路或值得進一步關(guān)注?；虿灰宋ㄎ餮篑R首是瞻[15-16]。要進一步重視反證[17-18]、歸謬之邏輯推理法以及一元化診斷、判斷思維[18-19]的應用。

R5型（及雙嗜型）HIV-1主要感染巨噬細胞，后者也是利什曼原蟲[20-21]的宿主靶細胞（首都醫(yī)大友誼醫(yī)院教授鐘惠瀾先生對利什曼原蟲之黑熱病的研究有很大貢獻，連張孝騫先生都高度贊同）。研制R5型HIV-1與利什曼原蟲的聯(lián)合疫苗很可能更有利于激發(fā)主動免疫。同時加入免疫佐劑（含IL-4等基因佐劑[22]）等方法值得考慮，詳細參閱文獻[22]等。

致謝

承蒙國務院劉延東首長、中央軍委許其亮將軍、中共新疆自治區(qū)委張春賢首長、孫金龍首長、北京市委郭金龍首長與王安順首長親切關(guān)懷！承蒙河北北方學院教授張力先生、軍事醫(yī)學科學院教授賀福初先生與秦伯益先生、北京大學教授饒毅先生、清華大學教授施一公先生、解放軍302醫(yī)院教授王福生先生提出重要指導意見！承蒙涿鹿縣醫(yī)院生化實驗中心梁曉蘭副主任檢驗師與中國union醫(yī)大公共衛(wèi)生系碩士孫亞坤醫(yī)生對本課題做了許多工作及提出重要見解，特別承蒙鮮花盛開網(wǎng)絡科學技術(shù)有限公司暨徐靜蕾老師鼎力支持與幫助，謹致謝忱！

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[責任編輯：楊玉潔]