張程　趙新顏　馬紅

100050　首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心

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·病例報(bào)道·

藥物致膽管消失綜合征合并肝內(nèi)膽管結(jié)石1例

張程趙新顏馬紅

100050首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心

患者，女性，59歲，無業(yè)。主因“皮膚黏膜黃染伴惡心、納差1月余”入院。既往無手術(shù)、外傷、輸血史，否認(rèn)藥物食物過敏史及毒物接觸史，否飲酒史?；颊咭蜓淳驮\于當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)診所，給予“中藥湯劑”(成份：山萸肉15 g山藥20 g熟地30 g土茯苓30 g杜仲炭15 g土鱉蟲10 g木瓜10 g寄生20 g乳香10 g沒藥10 g川半夏10 g破骨脂20 g苡仁10 g)治療，服藥第1天后即出現(xiàn)惡心、食欲不振，未停止用藥，繼續(xù)服用，共服藥6 d。停藥后第6天出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染，尿色加深呈濃茶色，皮膚瘙癢，大便發(fā)白，惡心加重、嘔吐胃內(nèi)容物，無反酸、腹痛、腹脹，無發(fā)熱、乏力，無口干、眼干、關(guān)節(jié)疼痛等不適。停藥后第21天就診于外院，化驗(yàn)示轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶及膽紅素均升高，給予保肝治療后，肝功能異常仍進(jìn)行性加重，于病程第45天為進(jìn)一步診治收入我院。

體格檢查：BMI 21.63 kg/m2，全身皮膚粘膜重度黃染，無肝掌、蜘蛛痣，腹觸診無壓痛，Murphy征(-)，肝脾未及，腹水征陰性。余未見異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能變化見圖1、2、3，白蛋白、膽堿酯酶及凝血功能無明顯異常，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比正常，甲、丙、戊肝抗體陰性，乙型肝炎血清標(biāo)志物陰性；抗核抗體、抗DNA抗體、抗線粒體抗體均陰性，免疫球蛋白、補(bǔ)體、類風(fēng)濕因子、抗鏈“O”無異常，AFP、CEA、CA125、CA199均無異常。

圖1　患者肝功能變化

圖2　患者肝酶變化

圖3　患者血脂變化

腹部MRI：肝左葉肝內(nèi)膽管多發(fā)結(jié)石，合并膽管炎可能。

治療與隨訪：入院期間予還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂保肝，茵梔黃、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸(UDCA)退黃，考來烯胺緩解瘙癢癥狀，地衣芽孢桿菌膠囊調(diào)節(jié)腸道菌群等治療，患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均較前下降，出院后繼續(xù)應(yīng)用水飛薊賓、茵梔黃、熊去氧膽酸治療。

討論常見的可引起黃疸的膽汁淤積性疾病，主要分為肝內(nèi)性和肝外性膽汁淤積，前者包括：(1)病毒性肝炎；(2)酒精性肝炎；(3)自身免疫性肝炎及其重疊綜合征；(4)藥物的毒性作用，如單純性淤膽，膽汁淤積性肝炎，慢性膽汁淤積；(5)原發(fā)性膽汁性肝硬化；(6)原發(fā)性硬化性膽管炎；(7)膽管消失綜合征，如肝移植后的慢性排斥反應(yīng)、非干酪壞死性肉芽腫病、藥物；(8)遺傳、良性復(fù)發(fā)性膽汁淤積；(9)妊娠膽汁淤積；(10)彌漫性浸潤性肝?。?11)肝膽外全身性感染；(12)缺血性/休克性肝損害；(13)肝小靜脈閉塞??；(14)移植物抗宿主病[1]。后者包括：(1)腫瘤；(2)結(jié)石；(3)其他。

本例患者為中老年女性，主要臨床表現(xiàn)為消化道癥狀及皮膚鞏膜重度黃染，無腹痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，血常規(guī)及C-反應(yīng)蛋白無異常，根據(jù)患者外院化驗(yàn)暫除外病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、肝膽胰腺腫瘤?；颊咄庠汉舜盘崾靖巫笕~肝內(nèi)膽管多發(fā)結(jié)石，合并膽管炎可能，但根據(jù)影像學(xué)所示結(jié)石位置考慮其并不能完全解釋該患者的臨床表現(xiàn)，結(jié)合患者服藥史進(jìn)行全面分析，RUCAM評(píng)分為7分，故該患者黃疸原因尚需考慮藥物因素。鑒別二者需行肝穿病理檢查，并完善MRCP，評(píng)估結(jié)石位置并觀察膽管內(nèi)結(jié)石變化。

肝穿病理報(bào)告示：部分中央靜脈周圍肝細(xì)胞呈膽汁染色，伴毛細(xì)膽管膽栓(圖4A，D-PAS)，匯管區(qū)擴(kuò)大不明顯，炎癥輕，半數(shù)未見小動(dòng)脈伴行小膽管(圖4.B. HE)。病理診斷：膽管消失綜合征(VBDS)，伴肝內(nèi)膽汁淤積。肝活檢并未見膽管梗阻所致的病理改變。根據(jù)病理結(jié)果并結(jié)合臨床考慮為藥物性肝損傷(R=4.51，混合型[2])。治療中首先停用了所有可疑的肝損藥物，并應(yīng)用UDCA(250 mg，3次/d口服)及保肝治療，期間復(fù)查肝功指標(biāo)逐漸下降，1年后患者ALT(26 U/L)、DBil(1.31 μmol/L)、ALP(189 U/L)及GGT(68 U/L)較前明顯下降。在此期間，該患者并未接受外科手術(shù)治療肝內(nèi)膽管結(jié)石，現(xiàn)生化各項(xiàng)指標(biāo)基本已恢復(fù)至正常，進(jìn)一步推斷其膽汁淤積為藥物引起膽管損傷所致，而非肝內(nèi)膽管結(jié)石所致梗阻引起。綜上所述，該患者診斷藥物性肝損傷致膽管消失綜合征合并肝內(nèi)膽管結(jié)石明確。

圖4A. (D-PAS ×20)部分中央靜脈周圍肝細(xì)胞呈膽汁染色，伴毛細(xì)膽管膽栓，竇內(nèi)庫普弗細(xì)胞肥大，胞體呈泡沫樣，有的含膽栓。此外，散在少數(shù)小壞死灶。B.(HE ×20)切片內(nèi)僅見6個(gè)小匯管區(qū)及2個(gè)小終末支，匯管區(qū)擴(kuò)大不明顯，炎癥輕，半數(shù)未見小動(dòng)脈伴行小膽管，CK7免疫染色匯管區(qū)周圍帶未見明顯的細(xì)膽管反應(yīng)。

VBDS由諸多因素引起，以肝內(nèi)膽汁淤積為主要臨床表現(xiàn)。病因主要包括先天畸形、免疫、腫瘤、藥物毒物、感染及缺血缺氧等。近年來藥物致VBDS越來越受到重視，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道導(dǎo)致VBDS的藥物主要分為以下幾類：抗生素、非甾體類抗炎藥、抗精神病藥、性激素、抗病毒藥及免疫抑制劑等[3-7]。另外，中藥所致VBDS應(yīng)引起重視，中草藥如千里光、蒼術(shù)、消核片等均可引起膽汁淤積。國內(nèi)薈萃分析顯示中草藥致藥物性肝損傷發(fā)生率30.21%[8]。中藥引起藥物性肝損傷，除藥物本身的毒性作用以外，存在以下影響因素：1)未按中醫(yī)辨證論治原理使用；2)劑量過大療程過長；3)濫用誤用；4)生藥污染等[6]。患者所服中藥10余種，包括山萸肉、山藥、熟地、土茯苓、杜仲炭、土鱉蟲、木瓜、寄生、乳香、沒藥、川半夏、破故子、苡仁，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道其中土茯苓、川半夏有致肝損傷的可能，土鱉蟲可引起過敏反應(yīng)，其余中藥成份是否可導(dǎo)致肝損傷雖無明確報(bào)道，但中藥之間配伍復(fù)雜，在與其他幾味藥合用后是否會(huì)引起肝損傷，甚至出現(xiàn)VBDS的表現(xiàn)需引起重視。

藥物損傷肝臟的靶點(diǎn)為肝細(xì)胞、膽管及肝竇內(nèi)皮，其中膽管損傷嚴(yán)重者可發(fā)展為VBDS，其主要作用機(jī)制為膽管的破壞速度大于膽管上皮細(xì)胞的再生能力。有研究表明藥物引起的VBDS中，臨床癥狀、肝臟生化和膽汁淤積可逐漸改善并在數(shù)月甚至數(shù)年后恢復(fù)正常，預(yù)后多好于其他病因引起的VBDS[9]，結(jié)合該患者服藥時(shí)間較短且發(fā)現(xiàn)及時(shí)，其肝功能恢復(fù)相對較好。隨著人們用藥及基礎(chǔ)合并癥的增加，藥物所致肝損傷往往被原有疾病所掩蓋，如該例患者在初次就診時(shí)，僅依據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，容易將黃疸、肝功異常歸因于肝內(nèi)膽管結(jié)石而忽視藥物因素的潛在影響。因此，在診療過程中，我們要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行全面分析。另外，在患者服藥期間應(yīng)監(jiān)測肝功，一旦出現(xiàn)肝功能異常，需及時(shí)停用肝損藥物，并輔以保肝、退黃、對癥及支持治療[10]。目前針對膽管上皮細(xì)胞的再生尚無特效藥物，有文獻(xiàn)報(bào)道可應(yīng)用免疫抑制劑及血漿置換等治療方法。對于長期膽汁淤積的患者應(yīng)通過腸外途徑補(bǔ)充脂溶性維生素(A、D和K)；對于有發(fā)展為膽汁性肝硬化和肝衰竭的患者應(yīng)立即考慮肝移植[11-13]。

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12孫玥，趙新顏，賈繼東. 藥物相關(guān)性膽管消失綜合征診斷及治療進(jìn)展.肝臟，2014，19：360-362.

13Gokce，S. Plasmapheresis in treatment of vanishing bile duct syndrome . J Pediatr Gastroenterol Nutr，2014，59：14.

(本文編輯：賴榮陶)

(收稿日期：2015-12-01)

通信作者：馬紅，Email: mahongmd@aliyun.com