李強(qiáng)　黃玉仙　陳良

201508　上?！?fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科

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2015非酒精性脂肪性肝病研究現(xiàn)狀

李強(qiáng)黃玉仙陳良

201508上海復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明確肝損害因素的以彌漫性肝細(xì)胞脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性非酒精性脂肪變性(simple non-alcoholic steatosis，NAS)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)和NASH相關(guān)肝硬化。NAFLD呈全球流行趨勢(shì)，目前已成為發(fā)達(dá)國(guó)家慢性肝病的首要病因。NASH相關(guān)肝硬化僅次于慢性丙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化，居發(fā)達(dá)國(guó)家肝移植常見(jiàn)病因的第二位。隨著人民生活水平的提高，NAFLD的發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢(shì)。在不久的將來(lái)，NASH相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)將成為肝移植的最常見(jiàn)病因。本文將從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、病情評(píng)估方法和治療等方面系統(tǒng)闡述NAFLD的研究現(xiàn)狀。

一、NAFLD的流行病學(xué)

在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，NAFLD的人群患病率約在20%～30%。一些特殊人群中NAFLD的患病率更高，例如II型糖尿病患者中70%患有NAFLD、而肥胖患者NAFLD的患病率更高達(dá)90%[1]。近年來(lái)，數(shù)據(jù)顯示NAFLD在中東、遠(yuǎn)東、非洲、加勒比以及拉丁美洲的流行情況也與西方發(fā)達(dá)國(guó)家相似[2]。亞洲地區(qū)NAFLD的人群患病率約在15%～30%，糖尿病患者和肥胖患者中NAFLD的患病率均在50%以上[3]。通常而言，NASH占NAFLD的10%～30%，美國(guó)的流行病學(xué)資料顯示NASH的人群患病率約在3%，但NASH在肥胖人群中的患病率高達(dá)25%[1]。15%～20%的NASH最終會(huì)進(jìn)展為NASH相關(guān)肝硬化或HCC。改革開(kāi)放來(lái)，我國(guó)人民生活水平得到很大提高，人群中NAFLD的發(fā)病率逐年上升，隨著慢性乙型肝炎防治措施的有效執(zhí)行，在不久的將來(lái)，NAFLD將成為我國(guó)慢性肝病的首要病因。

二、NAFLD的發(fā)病機(jī)制

近年，主流觀點(diǎn)認(rèn)為NAFLD是代謝綜合征在肝臟的局部表現(xiàn)。符合如下5條標(biāo)準(zhǔn)中的兩條或兩條以上，即可診斷代謝綜合征：(1)糖耐量異常(空腹血糖>110 mg/dL)；(2)高甘油三酯血癥(>250 mg/dL)；(3)腹型肥胖(男性腰圍>40英寸；女性腰圍>35英寸)；(4)高血壓；(5)高密度脂蛋白降低(男性<40 mg/dL；女性<50 mg/dL)。有關(guān)NAFLD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，目前主流觀點(diǎn)支持“多重打擊”學(xué)說(shuō)[4]。第一重打擊主要是高脂飲食和/或胰島素抵抗引起肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)甘油三酯沉積，導(dǎo)致良性的肝細(xì)胞脂肪變性(肝細(xì)胞脂質(zhì)含量>5%)；在該階段，肝細(xì)胞脂肪變性是可逆的、不引起肝臟炎癥，但處于該階段的肝組織對(duì)第二重打擊高度敏感。第二重打擊主要是氧化應(yīng)激(脂肪酸過(guò)度氧化導(dǎo)致大量氧自由基形成)和線(xiàn)粒體內(nèi)膜上心磷脂的過(guò)氧化；氧化應(yīng)激產(chǎn)生過(guò)多的活性氧(reactive oxygen species，ROS)、心磷脂的過(guò)氧化產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物(lipid peroxide，LPO)，ROS和LPO最終導(dǎo)致肝細(xì)胞線(xiàn)粒體功能障礙、促炎細(xì)胞因子生成，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死。第三重打擊主要有palatine樣磷脂酶3(palatine-like phospholipase 3，PNPLA3)基因和妊娠區(qū)帶蛋白(Pregnancy Zone Protein，PZP)基因的參與[5， 6]；多項(xiàng)基因組學(xué)研究顯示NAFLD具有遺傳易感性，某些單核苷酸基因多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)與NAFLD的高發(fā)病率、嚴(yán)重的組織學(xué)改變以及病情進(jìn)展等密切相關(guān)[7]。PZP和PNPLA3基因的SNPs是NAFLD病情進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5， 7]。

三、NAFLD的臨床表現(xiàn)

NAFLD起病隱匿，進(jìn)展緩慢，早期多數(shù)無(wú)臨床癥狀，少數(shù)可出現(xiàn)右上腹不適、肝區(qū)隱痛或脹痛等非特異癥狀。嚴(yán)重的NASH患者可出現(xiàn)黃疸、食欲不振、惡心等癥狀。體格檢查發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者有腹型肥胖，部分患者可觸及肝臟腫大。當(dāng)發(fā)展至NASH相關(guān)肝硬化時(shí)，患者可出現(xiàn)肝掌、蜘蛛痣、黃疸、腹水等表現(xiàn)。多數(shù)NAFLD患者伴有糖尿病、高血壓、高脂血癥等，會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)疾病的臨床表現(xiàn)。

四、NAFLD的診斷

由于NAFLD患者在進(jìn)展到肝硬化以前多數(shù)無(wú)臨床癥狀，因此早期診斷需要實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、必要時(shí)病理學(xué)檢查的輔助[8]。2012美國(guó)《NAFLD診療指南》推薦NAFLD診斷的兩個(gè)基本條件為：(1)影像學(xué)或組織學(xué)有肝脂肪變性的證據(jù)；(2)除外導(dǎo)致肝內(nèi)繼發(fā)性脂肪堆積的其他原因。

NAFLD患者實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為肝功能輕中度異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)多在1.5～4倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)，且通常以ALT增高為主(AST/ALT<1)。需要注意的是，ALT與AST正常并不能除外NAFLD，部分NASH甚至NASH相關(guān)代償期肝硬化患者可保持ALT與AST正常。經(jīng)腹部超聲顯像診斷NAFLD的準(zhǔn)確率約在70%～80%，具有價(jià)格低、無(wú)射線(xiàn)暴露等優(yōu)點(diǎn)。但超聲有一定的局限性，例如很難發(fā)現(xiàn)輕度NAS、無(wú)法區(qū)分NAS、NASH和NASH相關(guān)肝硬化、易受腹內(nèi)氣體干擾、腹型肥胖患者超聲顯像質(zhì)量較差、診斷準(zhǔn)確性受操作者水平干擾較大等。CT平掃發(fā)現(xiàn)肝臟密度普遍降低(肝/脾密度比值≤1)可考慮NAFLD的診斷，CT增強(qiáng)可增加NAFLD的診斷敏感性，根據(jù)肝/脾CT密度比值可初步判斷NAFLD的嚴(yán)重程度。但CT具有電離輻射且對(duì)于NAS的診斷敏感性不及超聲。MRI診斷NAS的敏感性比CT高，運(yùn)用MR評(píng)估的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-estimated proton density fat fraction，MRI-PDFF)技術(shù)可以測(cè)定肝臟脂肪含量，繪制全肝臟的脂肪圖，可精確反映NAFLD患者肝臟脂肪變性級(jí)別的高低[9]；運(yùn)用磁共振彈性顯像(MR elastography，MRE)可區(qū)分NASH與NASH相關(guān)肝硬化(敏感性85.4%、特異性88.4%)[10]。MRI診斷準(zhǔn)確度高、可發(fā)現(xiàn)輕度NAS、可區(qū)分NAS、NASH和NASH相關(guān)肝硬化，缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴。肝組織病理學(xué)檢查是NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，病理特征為肝腺泡區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變，伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變、小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及竇周纖維化。

五、NAFLD的病情評(píng)估

NAFLD患者治療方案的選擇很大程度上取決于患者所處的疾病階段(NAS、NASH或NASH相關(guān)肝硬化)，不同的疾病階段需要不同的干預(yù)措施，因此一旦診斷NAFLD，就應(yīng)仔細(xì)對(duì)患者進(jìn)行病情評(píng)估[11]。肝組織病理學(xué)檢查是評(píng)估NAFLD病情的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于肝穿刺為有創(chuàng)操作，重復(fù)隨訪(fǎng)的依從性低，近年來(lái)研究出一系列預(yù)測(cè)NASH相關(guān)進(jìn)展性肝纖維化的無(wú)創(chuàng)評(píng)分系統(tǒng)，見(jiàn)表1。

六、NAFLD的治療

NAFLD的治療目標(biāo)是阻止病情進(jìn)展、改善肝組織炎癥、盡可能逆轉(zhuǎn)肝纖維化或肝硬化、改善代謝綜合征、最終降低患者病死率。治療原則是根據(jù)病情制定相應(yīng)的干預(yù)措施：NAS患者通過(guò)改善生活方式即可延緩或阻止病情進(jìn)展，無(wú)需藥物治療；NASH患者肝病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很高，往往需要更加嚴(yán)格的生活方式改善，一旦改善生活方式療效不佳，可考慮藥物或減肥手術(shù)治療；NASH相關(guān)肝硬化患者，除防治并發(fā)癥外，最有效的治療方案是肝移植[2]。

(一)改善生活方式改善生活方式是NAFLD的基礎(chǔ)治療，主要通過(guò)調(diào)整飲食和增加鍛煉來(lái)實(shí)現(xiàn)。2012年美國(guó)《NAFLD診療指南》提出體質(zhì)量減輕3%～5%以上可減輕肝臟脂肪變性，體質(zhì)量減輕10%以上可改善肝臟炎癥(IB)[16]。Mummadi等[17]的研究顯示體質(zhì)量指數(shù)降低30%以上可使65%的NAFLD患者肝纖維化逆轉(zhuǎn)。Akyuz等[18]的研究發(fā)現(xiàn)飲食調(diào)整+體育鍛煉在使NAFLD患者ALT復(fù)常方面優(yōu)于胰島素增敏劑二甲雙胍和羅格列酮。飲食調(diào)整方面要避免高糖膳食，每日糖攝入量不超過(guò)患者總體攝入能量的10%。近年研究發(fā)現(xiàn)ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFAs)具有促進(jìn)脂肪酸氧化分解、抑制脂肪酸合成的功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示高ω-6脂肪酸、無(wú)ω-3PUFAs的膳食是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。Parker等[20]的研究發(fā)現(xiàn)ω-3PUFAs可降低NAFLD患者肝臟脂肪含量。因此NAFLD患者應(yīng)適當(dāng)少食用富含ω-6脂肪酸的食物(大豆、玉米)、多食用富含ω-3PUFAs的食物(菜籽油、橄欖、魚(yú)類(lèi))。增加鍛煉方面目前以每周4次、每次持續(xù)30 min以上的有氧運(yùn)動(dòng)為宜。

表1　NASH相關(guān)進(jìn)展性肝纖維化的無(wú)創(chuàng)評(píng)分系統(tǒng)

(二)藥物治療NAFLD患者的治療藥物大致可分為抗氧化劑、胰島素增敏劑、抗炎藥物、減肥藥物和降糖藥物五大類(lèi)。

(1)抗氧化劑抗氧化劑可通過(guò)阻斷NAFLD發(fā)病機(jī)制中的氧化應(yīng)激環(huán)節(jié)和心磷脂過(guò)氧化環(huán)節(jié)達(dá)到阻止NAFLD病情進(jìn)展的目的。PIVENS研究發(fā)現(xiàn)維生素E治療組(800 IU/d，96周)NASH患者肝臟炎癥改善率顯著高于安慰劑組(42%對(duì)19%，P<0.001)[21]。Lavine等[22]的研究顯示維生素E對(duì)兒童NASH患者同樣有效。2012美國(guó)《NAFLD診療指南》推薦維生素E(800 IU/d) 可作為無(wú)糖尿病的NASH患者的一線(xiàn)治療藥物(I B)；但由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，目前尚不推薦用于合并糖尿病的NASH以及NASH相關(guān)肝硬化或隱源性肝硬化患者(I C)[16]。需要注意的是，有報(bào)道稱(chēng)長(zhǎng)期大劑量(>400 IU/d)維生素E治療會(huì)增加腦出血[23]及前列腺癌[24]的發(fā)生率，甚至可能增加全因死亡率[25]。維生素E治療NAFLD的安全性尚需進(jìn)一步探討，臨床使用過(guò)程中應(yīng)慎重。

(2)胰島素增敏劑胰島素增敏劑可通過(guò)改善胰島素抵抗發(fā)揮阻止或逆轉(zhuǎn)NAFLD病情的作用，研究最多的是吡格列酮。PIVENS研究顯示吡格列酮治療組NASH患者肝臟炎癥改善率明顯高于安慰劑組(47%對(duì)21%，P=0.001)[21]。Boettcher等[26]的Meta分析表明，吡格列酮可減輕NASH患者肝臟脂肪變性、改善肝組織炎癥及纖維化評(píng)分。2012年美國(guó)《NAFLD診療指南》推薦吡格列酮用于改善生活方式干預(yù)治療失敗的進(jìn)展性NASH患者[16]。需要注意的是，有研究稱(chēng)長(zhǎng)期吡格列酮治療可導(dǎo)致NASH患者體質(zhì)量增加[21]、增加充血性心力衰竭[27]及膀胱癌[28]的發(fā)生率，因此長(zhǎng)期治療的安全性問(wèn)題值得關(guān)注和進(jìn)一步探討。

(3)抗炎藥物己酮可可堿是一種黃嘌呤衍生物，可通過(guò)拮抗腫瘤壞死因子(TNF)的致炎作用來(lái)減輕肝臟炎癥。Zein等[29]的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized clinical trials，RCT)顯示己酮可可堿(400 mg 每天3次)治療1年可改善NASH患者的肝脂肪變性和肝組織炎癥。Van等[30]的研究顯示，己酮可可堿治療組NASH患者的ALT水平、肝臟脂肪變性及肝組織炎癥均較基線(xiàn)有所改善，但與安慰劑組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。己酮可可堿治療NAFLD的療效尚不確切，需要進(jìn)一步研究。

(4)減重藥物奧利司他是一種腸胰脂酶抑制劑，可通過(guò)抑制膳食中脂類(lèi)的吸收到達(dá)減輕體質(zhì)量的目的。Zelber-Sagi等[31]的研究顯示，奧利司他可改善NAFLD患者的ALT水平、減輕肝臟脂肪變性。Harrison等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，奧利司他+限制熱量攝入+維生素E治療組在減輕患者體質(zhì)量、改善肝酶指標(biāo)及肝臟組織學(xué)評(píng)分方面均與對(duì)照組(限制熱量攝入+維生素E)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前尚不能明確奧利司他是否能使NAFLD患者真正獲益。

(5)降糖藥物胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)是由腸黏膜朗格漢斯細(xì)胞分泌的一種肽類(lèi)激素，可通過(guò)刺激胰島素分泌、增強(qiáng)胰島素的敏感性、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲等機(jī)制發(fā)揮降血糖作用。GLP-1受體激動(dòng)劑(GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs)是GLP-1的類(lèi)似物，具有GLP-1同樣的生物學(xué)活性，且半衰期較GLP-1長(zhǎng)，僅需每日一次給藥。臨床常用的GLP-1RAs包括利拉魯肽和艾塞那肽。Vilsboll等[33]的Meta分析表明，利拉魯肽可有效降低2型糖尿病(T2DM)患者的ALT水平。Buse等[34]的研究顯示，T2DM患者在采用艾塞那肽治療2年后ALT水平較治療前明顯改善(平均改善11 IU/L)。Hopkins等[35]的研究表明，GLP-1RAs可使T2DM患者肝內(nèi)脂肪含量減少12.7%至21.3% 。Kenny等[36]報(bào)道了8例病理學(xué)確診的NASH患者，艾塞那肽治療28周后再次行肝組織學(xué)檢查，其中3例患者肝纖維化評(píng)分改善1分以上。上述研究表明，GLP-1RAs可改善T2DM患者的肝酶水平、減少T2DM患者肝臟脂肪含量、改善NASH相關(guān)肝纖維化評(píng)分。但GLP-1RAs對(duì)不伴有T2DM的NAFLD患者的療效尚不確切，需要進(jìn)一步探索。盡管既往有文獻(xiàn)報(bào)道GLP-1RAs有增加患者胰腺炎或胰腺癌發(fā)病率的可能，但2014年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布的聯(lián)合評(píng)估報(bào)告指出“在全面回顧GLP-1RAs多年來(lái)的安全性數(shù)據(jù)后，認(rèn)為文獻(xiàn)及媒體最近發(fā)布的有關(guān)GLP-1RAs與胰腺炎或胰腺癌之間因果關(guān)系的斷言與現(xiàn)有的研究證據(jù)不相符”[37]。 GLP-1RAs在NAFLD患者中具有一定應(yīng)用前景，但尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

(三)手術(shù)治療近年來(lái)，減肥手術(shù)在代謝綜合征的治療中扮演著越來(lái)越重要的角色，可通過(guò)減輕體質(zhì)量來(lái)提高患者對(duì)胰島素的敏感性、降低患者血脂水平，最終降低代謝綜合征相關(guān)的病死率[38]。NAFLD作為代謝綜合征的一部分，有從減肥手術(shù)中獲益的可能。Mummadi等[39]的Meta分析顯示，減肥手術(shù)可減輕NASH患者肝臟脂肪變性、改善肝臟炎癥和纖維化。Mathurin等[40]研究發(fā)現(xiàn)，胃束帶、胃內(nèi)水球及胃旁路三種手術(shù)方式在降低NASH活動(dòng)性評(píng)分、減輕肝臟脂肪變性和改善肝組織炎癥方面的療效無(wú)明顯差異。由于缺乏長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的數(shù)據(jù)支持，減肥手術(shù)治療NAFLD患者的安全性和有效性尚不十分明確，2012美國(guó)《NAFLD診療指南》指出將減肥手術(shù)作為NASH患者的一項(xiàng)成熟性治療手段還為時(shí)尚早(IB)[16]。

七、總結(jié)

目前，NAFLD人群患病率約在20%～30%，已成為全球最常見(jiàn)的慢性肝病。隨著全球病毒性肝炎防治措施的有效執(zhí)行，在不久的將來(lái)，NASH相關(guān)肝硬化將成為肝移植的最常見(jiàn)病因。近10年來(lái)，我們雖在NAFLD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、無(wú)創(chuàng)診斷、病情評(píng)估和治療等方面取得了一定的進(jìn)展，但我們有關(guān)NAFLD的認(rèn)知和管理仍處于初級(jí)階段。NAFLD的發(fā)病機(jī)制、新型無(wú)創(chuàng)診斷標(biāo)志物以及新藥研發(fā)等方面均需進(jìn)一步深入的研究。近年來(lái)，主流觀點(diǎn)認(rèn)為NAFLD是代謝綜合征在肝臟的局部表現(xiàn)。因此我們?cè)俳釉\NAFLD患者時(shí)不能只關(guān)注肝臟這一個(gè)器官，還需要重視代謝綜合征的診斷和治療，與相關(guān)科室醫(yī)生進(jìn)行多學(xué)科合作，以求更加全面地治療NAFLD患者，減少其全因死亡率。

參考文獻(xiàn)

1 Lazo M， Hernaez R， Eberhardt MS， et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the United States： the Third National Health and Nutrition Examination Survey， 1988-1994. Am J Epidemiol， 2013，178：38-45.

2 LaBrecque DR， Abbas Z， Anania F， et al. World Gastroenterology Organisation global guidelines： Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol， 2014，48：467-473.

3 Wong VW. Nonalcoholic fatty liver disease in Asia： a story of growth. J Gastroenterol Hepatol， 2013，28：18-23.

4 Takaki A， Kawai D， Yamamoto K. Molecular mechanisms and new treatment strategies for non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Int J Mol Sci， 2014，15：7352-7379.

5 Kitamoto T， Kitamoto A， Yoneda M， et al. Genome-wide scan revealed that polymorphisms in the PNPLA3， SAMM50， and PARVB genes are associated with development and progression of nonalcoholic fatty liver disease in Japan. Hum Genet， 2013，132：783-792.

6 Bhatt SP， Nigam P， Misra A， et al. Genetic variation in the patatin-like phospholipase domain-containing protein-3 (PNPLA-3) gene in Asian Indians with nonalcoholic fatty liver disease. Metab Syndr Relat Disord， 2013，11：329-335.

7 Chalasani N， Guo X， Loomba R， et al. Genome-wide association study identifies variants associated with histologic features of nonalcoholic Fatty liver disease. Gastroenterology， 2010，139：1567-1576.

8 Leite NC， Villela-Nogueira CA， Cardoso CR， et al. Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes： from physiopathological interplay to diagnosis and treatment. World J Gastroenterol， 2014，20：8377-8392.

9 Idilman IS， Tuzun A， Savas B， et al. Quantification of liver， pancreas， kidney， and vertebral body MRI-PDFF in non-alcoholic fatty liver disease. Abdom Imaging， 2015，120：377-392.

10Cui J， Ang B， Haufe W， et al. Comparative diagnostic accuracy of magnetic resonance elastography vs. eight clinical prediction rules for non-invasive diagnosis of advanced fibrosis in biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease： a prospective study. Aliment Pharmacol Ther， 2015，41：1271-1280.

11Anstee QM， McPherson S， Day CP. How big a problem is non-alcoholic fatty liver disease?. BMJ， 2011，343：3897-3906.

12Cichoz-Lach H， Celinski K， Prozorow-Krol B， et al. The BARD score and the NAFLD fibrosis score in the assessment of advanced liver fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Med Sci Monit， 2012，18：735-740.

13Angulo P， Hui JM， Marchesini G， et al. The NAFLD fibrosis score： a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology， 2007，45：846-854.

14Aykut UE， Akyuz U， Yesil A， et al. A comparison of FibroMeter NAFLD Score， NAFLD fibrosis score， and transient elastography as noninvasive diagnostic tools for hepatic fibrosis in patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol， 2014，49：1343-1348.

15Xun YH， Guo JC， Lou GQ， et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) fibrosis score predicts 6.6-year overall mortality of Chinese patients with NAFLD. Clin Exp Pharmacol Physiol， 2014，41：643-649.

16Chalasani N， Younossi Z， Lavine JE， et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease： practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases， American College of Gastroenterology， and the American Gastroenterological Association. Hepatology， 2012，55：2005-2023.

17Mummadi RR， Kasturi KS， Chennareddygari S， et al. Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease： systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol， 2008，6：1396-1402.

18Akyuz F， Demir K， Ozdil S， et al. The effects of rosiglitazone， metformin， and diet with exercise in nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci， 2007，52：2359-2367.

19Simopoulos AP. Dietary omega-3 fatty acid deficiency and high fructose intake in the development of metabolic syndrome， brain metabolic abnormalities， and non-alcoholic fatty liver disease. Nutrients， 2013，5：2901-2923.

20Parker HM， Johnson NA， Burdon CA， et al. Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease： a systematic review and meta-analysis. J Hepatol， 2012，56：944-951.

21Sanyal AJ， Chalasani N， Kowdley KV， et al. Pioglitazone， vitamin E， or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med， 2010，362：1675-1685.

22Lavine JE， Schwimmer JB， Van Natta ML， et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents： the TONIC randomized controlled trial. JAMA， 2011，305：1659-1668.

23Schurks M， Glynn RJ， Rist PM， et al. Effects of vitamin E on stroke subtypes： meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ， 2010，341：5702-5711.

24Lippman SM， Klein EA， Goodman PJ， et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers： the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA， 2009，301：39-51.

25Miller ER， Pastor-Barriuso R， Dalal D， et al. Meta-analysis： high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med， 2005，142：37-46.

26Boettcher E， Csako G， Pucino F， et al. Meta-analysis： pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther， 2012，35：66-75.

27Lago RM， Singh PP， Nesto RW. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones： a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet， 2007，370：1129-1136.

28Piccinni C， Motola D， Marchesini G， et al. Assessing the association of pioglitazone use and bladder cancer through drug adverse event reporting. Diabetes Care， 2011，34：1369-1371.

29Zein CO， Yerian LM， Gogate P， et al. Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis： a randomized placebo-controlled trial. Hepatology， 2011，54：1610-1619.

30Van Wagner LB， Koppe SW， Brunt EM， et al. Pentoxifylline for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis： a randomized controlled trial. Ann Hepatol， 2011，10：277-286.

31Zelber-Sagi S， Kessler A， Brazowsky E， et al. A double-blind randomized placebo-controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol， 2006，4：639-644.

32Harrison SA， Fecht W， Brunt EM， et al. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis： A randomized， prospective trial. Hepatology， 2009，49：80-86.

33Vilsboll T， Christensen M， Junker AE， et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss： systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ， 2012，344：7771-7785.

34Buse JB， Klonoff DC， Nielsen LL， et al. Metabolic effects of two years of exenatide treatment on diabetes， obesity， and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes： an interim analysis of data from the open-label， uncontrolled extension of three double-blind， placebo-controlled trials. Clin Ther， 2007，29：139-153.

35Hopkins ND， Cuthbertson DJ， Kemp GJ， et al. Effects of 6 months glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment on endothelial function in type 2 diabetes mellitus patients. Diabetes Obes Metab， 2013，15：770-773.

36Kenny PR， Brady DE， Torres DM， et al. Exenatide in the treatment of diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis： a case series. Am J Gastroenterol， 2010，105：2707-2709.

37Egan AG， Blind E， Dunder K， et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs--FDA and EMA assessment. N Engl J Med， 2014，370：794-797.

38Sjostrom L. Review of the key results from the Swedish Obese Subjects (SOS) trial - a prospective controlled intervention study of bariatric surgery. J Intern Med， 2013，273：219-234.

39Mummadi RR， Kasturi KS， Chennareddygari S， et al. Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease： systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol， 2008，6：1396-1402.

40Mathurin P， Hollebecque A， Arnalsteen L， et al. Prospective study of the long-term effects of bariatric surgery on liver injury in patients without advanced disease. Gastroenterology， 2009，137：532-540.

(本文編輯：張苗)

(收稿日期：2015-09-16)

通信作者：陳良，Email： chenliang@shaphc.org

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