(李慧　江旭　楊繼金　楊朝愛(ài)　王衛(wèi)星　陳文會(huì)　劉敬禹　馬青

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院介入科， 上海 200433)

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·論著·

改良XELOX方案治療胃癌伴肝轉(zhuǎn)移*

(李慧江旭楊繼金楊朝愛(ài)王衛(wèi)星陳文會(huì)劉敬禹馬青

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院介入科， 上海 200433)

【摘要】目的探討改良XELOX方案治療胃癌伴肝轉(zhuǎn)移的有效性和安全性。方法分析收治的22例胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，均經(jīng)胃鏡、病理活檢證實(shí)，未行原發(fā)灶切除術(shù)，且接受至少2個(gè)療程的改良XELOX方案的治療。改良XELOX方案即是指將傳統(tǒng)XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)方案中的靜脈滴注奧沙利鉑更改為動(dòng)脈灌注且留置導(dǎo)管緩慢泵注1個(gè)小時(shí)。每2個(gè)月通過(guò)CT和/或MRI檢查肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，胃鏡檢查原發(fā)灶。隨訪其生存時(shí)間，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀療效。采用SPSS 19.0軟件運(yùn)用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析。結(jié)果22例病人均可評(píng)價(jià)療效，共行145次肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)術(shù)。中位總生存期(OS)為18.0個(gè)月，95% CI(14.2，21.8)獲CR 1例，PR 9 例，SD 7 例，PD 5 例，有效率(RR)為45.5%，臨床受益率(CBR)為77.3%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為5.0個(gè)月，95% CI(0.0，13.4)。治療后不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、疼痛、肝功能受損、骨髓抑制、外周感覺(jué)神經(jīng)毒性等，多為Ⅰ～Ⅱ度，無(wú)治療相關(guān)性死亡。其中惡心、嘔吐均有不同程度發(fā)生，其次主要為疼痛、肝功能受損，但僅局限于TACE治療后3～5天；骨髓抑制主要為白細(xì)胞、血小板減少。結(jié)論改良XELOX方案治療胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者療效確切，具有較高的臨床受益率，能改善患者的生活質(zhì)量，增加手術(shù)切除機(jī)會(huì)，不良反應(yīng)可耐受。

【關(guān)鍵詞】胃；肝臟；腫瘤；轉(zhuǎn)移；介入

絕大多數(shù)胃癌患者確診時(shí)已屬進(jìn)展期，胃癌肝轉(zhuǎn)移(gastric cancer with liver metastases，GCLM)是晚期胃癌死亡的主要原因之一。大多數(shù)GCLM患者失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，5年生存率低于10%，中位生存期不足6個(gè)月[1]。無(wú)法行外科手術(shù)的GCLM患者，靜脈化療是主要的治療方法，但總體來(lái)看，全身靜脈化療療效欠佳?；诟蝿?dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)在治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)方面得到了廣泛的應(yīng)用并顯示出良好的療效，對(duì)于GCLM的治療很自然地就采用了TACE的方法。宗登偉[2]等采用TACE治療胃癌肝轉(zhuǎn)移，藥物采用奧沙利鉑+5-FU，回病房2h泵入奧沙利鉑，5-FU加入葡萄糖44h泵入，效果顯著。但因灌注時(shí)間較長(zhǎng)，臨床應(yīng)用受到一定的限制?；诖耍覀冞M(jìn)一步改良，把傳統(tǒng)XELOX方案靜脈滴注奧沙利鉑更改為動(dòng)脈灌注并進(jìn)一步縮短回病房泵藥時(shí)間至1小時(shí)左右。改良XELOX方案在治療結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移中取得了較為滿意的療效[3]，同時(shí)我們進(jìn)一步研究，將此方案應(yīng)用于治療GCLM，已做前期研究，雖病例數(shù)偏少，胃癌肝轉(zhuǎn)移的僅有15例，但已初見(jiàn)療效[4]。為進(jìn)一步研究，我們延長(zhǎng)了研究時(shí)間、增加了病例數(shù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料2006 年7月～2014 年12月，我院共收治了81例胃癌伴肝轉(zhuǎn)移未行原發(fā)灶根治術(shù)患者，其中有22例符合研究標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)為：①原發(fā)灶經(jīng)病理活檢、胃鏡證實(shí)為胃癌，肝轉(zhuǎn)移灶可通過(guò)活檢病理、CT和/或MRI、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等確診。②接受了至少2個(gè)療程改良XELOX 方案治療。③ECOG評(píng)分≤2分。④白細(xì)胞(WBC)≥3.5×109/L，血小板≥50×109/L，膽紅素<正常值上限1.5倍，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)<正常值上限3倍，肌酐<120μmol/L，PT延長(zhǎng)<4s。⑤無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。恍?、肝、腎等重要臟器及骨髓造血功能基本正常。⑥每2個(gè)療程定期隨訪，經(jīng)CT 和/或MRI、PET等至少有1 處可測(cè)量病灶。其中男17 例(77%)，女5 例(23%)，入組時(shí)年齡53～ 79 歲。22例患者中賁門部8例，胃竇部7例，胃體部5例，胃角1例，胃小彎1例。病理類型均為腺癌，共行TACE術(shù)145次，單個(gè)患者最多行TACE術(shù)11次。TACE術(shù)前1例曾行基因治療，TACE術(shù)期間1例出現(xiàn)胸1椎體轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，TACE術(shù)后2例行原發(fā)灶切除術(shù)。病例隨訪至2015年6月，觀察終點(diǎn)為患者出現(xiàn)死亡或到截止時(shí)間的生存狀態(tài)。

1.2治療方法將奧沙利鉑50mg經(jīng)胃左動(dòng)脈或腹腔干/肝總動(dòng)脈灌注至胃內(nèi)原發(fā)灶，然后經(jīng)肝動(dòng)脈向肝內(nèi)灌注50mg奧沙利鉑與3～10ml碘油混合進(jìn)行化療栓塞，最后留置導(dǎo)管于腹腔干或肝總、肝固有、肝左、肝右動(dòng)脈微泵緩慢(1小時(shí))灌注100mg奧沙利鉑，7～10天后服用卡培他濱2周，休息2～3周進(jìn)行下一療程，6個(gè)療程后治療間隔時(shí)間適當(dāng)延長(zhǎng)至8～12周。每2個(gè)療程通過(guò)CT和/或MRI檢查肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，胃鏡檢查原發(fā)灶評(píng)價(jià)療效，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或患者拒絕再使用。記錄總生存期(overall survival，OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，隨訪時(shí)間截止于2015 年6 月30 日。

1.3療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 采用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評(píng)價(jià)療效：完全緩解(complete response，CR)指所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)并且維持至少4周以上；部分緩解(partial response，PR)指靶病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)指靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；病變進(jìn)展(progressive disease，PD)指靶病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?RR)=CR+PR；臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)定義為完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定病例數(shù)在可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比；PFS 定義為自患者開(kāi)始改良XELOX 方案一線用藥至進(jìn)展或死亡的時(shí)間；刪失數(shù)據(jù)定義為病歷記錄中未登記進(jìn)展或死亡日期的患者。

參照通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria adverse events version，CTCAE)v 4.0版并綜合WHO規(guī)定的抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、NCI-CTC(美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn))及參考我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，制定相關(guān)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表1。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析運(yùn)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier法(乘積極限法)進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，

2結(jié)果

2.1臨床療效22例患者均可評(píng)價(jià)療效，共行145次TACE術(shù)。中位OS為18.0個(gè)月，95% CI(14.2，21.8)，OS生存函數(shù)圖(見(jiàn)圖1)。獲CR 1例，PR 9 例，SD 7 例，PD 5 例，有效率(RR)為45.5%，臨床獲益率(CBR)為77.3%，中位PFS為5.0個(gè)月，95% CI(0.0，13.4)，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)生存圖，見(jiàn)圖2。

2.2藥物不良反應(yīng)治療后不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、疼痛、肝功能受損、骨髓抑制、外周感覺(jué)神經(jīng)毒性等，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)少見(jiàn)，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，無(wú)治療相關(guān)性死亡。其中惡心、嘔吐22例均有不同程度地發(fā)生，僅有2例為Ⅲ級(jí)，余為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；其次依次為肝功能異常，如ALT及AST升高，但僅局限于TACE治療后4～5天；骨髓抑制主要為白細(xì)胞、血小板減少。見(jiàn)表2。

表1　患者不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)

注：ULN.為正常值范圍之上限。不良反應(yīng)強(qiáng)度分級(jí)評(píng)估：Ⅰ級(jí) 輕度 短時(shí)間的不適(<48小時(shí))，無(wú)需醫(yī)療；Ⅱ級(jí) 中度 輕度到中度限制日?；顒?dòng)，不需要或只需要少量的醫(yī)療干預(yù)；Ⅲ級(jí) 重度 顯著地限制日?；顒?dòng)，需要日常生活照顧，需要醫(yī)療，可能需要住院；Ⅳ級(jí) 危及生命 極度限制日?；顒?dòng)，顯著地需要日常生活照顧，需要醫(yī)療和住院

圖122例胃癌伴肝轉(zhuǎn)移經(jīng)改良XELOX方案治療的OS生存函數(shù)圖

Figure 1OS survival function

圖222例胃癌伴肝轉(zhuǎn)移經(jīng)改良XELOX方案治療的PFS生存函數(shù)圖

Figure 2PFS survival function diagram

表2　改良XELOX方案治療胃癌伴肝轉(zhuǎn)移的毒副反應(yīng)(n)

3討論

我國(guó)胃癌的發(fā)病率(33.68/10萬(wàn))以及病死率(24.59/10萬(wàn))一直居高不下。全球胃癌發(fā)病雖呈下降趨勢(shì)，但其發(fā)病率仍位于常見(jiàn)惡性腫瘤的第4位，死亡率占第2位[5]，其原因可能是臨床上多數(shù)胃癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已為進(jìn)展期，且部分已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]。無(wú)論早期或進(jìn)展期胃癌均可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，并多伴有腹膜、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移灶常為多發(fā)或累及雙葉，適合行肝葉切除者少，手術(shù)切除率僅0.4%～10%，術(shù)后5年生存率不足10%，結(jié)果不令人滿意[7]。靜脈化療已成為治療GCLM的主要方案，根據(jù)2012版NCCN指南，推薦化療方案為表阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶(ECF)及改良ECF方案。然而有試驗(yàn)表明[8]，EOX方案(表阿霉素+奧沙利鉑+卡培他濱)即用奧沙利鉑替代順鉑、卡培他濱替代5-FU持續(xù)泵入的替代ECF方案可以作為晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。在我國(guó)，GCLM患者多為中老年人并伴有不同程度的心血管問(wèn)題[9]。而不論是ECF還是EOX方案中均包含表阿霉素，其存在著很大的心臟毒性。對(duì)于GCLM患者，傳統(tǒng)XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)方案的療效確切、不良反應(yīng)發(fā)生率低，尤其對(duì)于中老年患者是一種更為優(yōu)化的選擇。但無(wú)論是何種靜脈化療方案，總體效果不佳。曾有研究表明，轉(zhuǎn)移性肝癌患者未經(jīng)治療中位OS為5.5個(gè)月左右，全身靜脈化療及介入治療的中位OS為分別為8.4個(gè)月、12.1個(gè)月[10]。

TACE術(shù)在治療HCC中已經(jīng)得到了廣大的認(rèn)可，對(duì)于晚期無(wú)外科切除指征的肝轉(zhuǎn)移患者，多項(xiàng)研究表明亦可行介入治療并可以作為多學(xué)科綜合治療的重要手段[11]。理論上經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注藥物直接到達(dá)腫瘤區(qū)域，根據(jù)藥物運(yùn)行第一循環(huán)的首效應(yīng)原則，腫瘤區(qū)域的化療藥物濃度可高于全身400倍以上，與靜脈給藥相比藥物效價(jià)可提高10～30倍[12]，同時(shí)進(jìn)入外周血中的藥物濃度相對(duì)較低，又很好地減少了毒副作用。在介入治療GCLM過(guò)程中，經(jīng)胃動(dòng)脈灌注化療后藥物經(jīng)門靜脈回流至肝臟，既能兼顧原發(fā)灶，又能提高化療藥物的利用率、最大程度地發(fā)揮抗癌作用，同時(shí)又可減低不良反應(yīng)發(fā)生率。

本研究中22例GCLM患者中位OS為18.0個(gè)月，95% CI (14.2，21.8)，中位PFS為5.0個(gè)月，95% CI(0.0，13.4)。與Kunieda等曾經(jīng)報(bào)道的胃癌肝轉(zhuǎn)移原發(fā)灶未切除、行全身靜脈化療的6.0個(gè)月(中位OS)[13]有所提高。張慧卿[14]等也曾研究過(guò)晚期胃癌多種化療方案的平均中位生存期為7.1個(gè)月。化療藥物經(jīng)靜脈到達(dá)靶器官前，已經(jīng)有相當(dāng)數(shù)量與血漿蛋白結(jié)合，使得具有生物活性的游離藥量減少、降低藥效，這也就是靜脈化療治療GCLM效果欠佳的原因之一，并且其毒副反應(yīng)較大，患者多難以耐受。而本研究中不良反應(yīng)基本都小于Ⅱ級(jí)，患者可耐受，無(wú)1例腸梗阻發(fā)生，總體較輕。與傳統(tǒng)XELOX方案相比，改良XELOX方案是經(jīng)動(dòng)脈將奧沙利鉑注入靶病灶內(nèi)，局部藥物濃度提高、藥效增強(qiáng)。而與一般的TACE相比，改良XELOX方案在TACE后留置動(dòng)脈導(dǎo)管、泵藥1h的方式，不僅兼顧了奧沙利鉑的時(shí)間依賴性，使其在靶病灶內(nèi)緩慢釋放、延長(zhǎng)了作用時(shí)間，進(jìn)一步提高了局部藥物濃度，增加了治療效果。改良XELOX留置導(dǎo)管于動(dòng)脈中的泵藥時(shí)間僅為1h，與傳統(tǒng)化療泵常規(guī)的48h相比，大大縮短了時(shí)間，明顯減少了并發(fā)癥的發(fā)生，如局部組織紅腫、疼痛、靜脈留置針折疊、堵塞、溫度變化、化療泵相對(duì)位置改變影響藥液輸入速度[15]。患者耐受性提高，又進(jìn)一步增強(qiáng)了療效。術(shù)后口服卡陪他濱在局部治療肝臟的同時(shí)亦可兼顧胃內(nèi)原發(fā)病灶，延長(zhǎng)了患者的總生存期。

4結(jié)論

改良XELOX方案治療胃癌伴肝轉(zhuǎn)移的效果確切，有較高的臨床受益率，對(duì)改善患者生活質(zhì)量、爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)有一定幫助，且不良反應(yīng)可以耐受，可作為一線治療方案在臨床推廣應(yīng)用。

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Study on modified XELOX regimen for treatment of gastric cancer with liver metastasis

LI Hui,JIANG Xu,YANG Jijin,et al

(DepartmentofInterventionalRadiology，ChanghaiHospital，TheSecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the effectiveness and safety of modified XELOX for the treatment of gastric cancer with liver metastasis. MethodsThe clinical data of 22 patients with gastric cancer accompanied by liver metastasis admitted to our hospital from August 2006 to December 2014 were retrospectively analyzed. All the patients were confirmed by pathological biopsy or gastroscopic examination and received at least two courses of modified XELOX regimen. Liver metastases were examined by CT and/or MRI and primary tumor by gastroscopy every 2 months. RECIST was used to evaluate the objective response. SPSS 19.0 and Kaplan-Meier methods were applied. ResultsAll the 22 patients received a total of 145 times of TACE treatment and can be evaluated. Median overall survival (OS) was 18.0 months, 95% CI(14.2, 21.8), CR 1 cases, PR 9 cases, SD 7 cases, PD 5 cases, the efficiency (RR) was 45.5%,clinical benefit rate was 77.3%. Median progression-free survival (PFS) was 5.0 months, 95% CI(0.0, 13.4);The adverse reactions after the treatment included nausea, vomiting, pain, impaired liver function, myelo-suppression, peripheral sensory neuropathy and so on, most of which presented as grade Ⅰ-Ⅱ. There was no treatment-related death. All patients had nausea and vomiting of different degree. The second was pain and liver function abnormalities, which only lasted 3-5 days after TACE; bone marrow suppression mainly presented as white blood cells and platelets decrease. ConclusionModified XELOX regimen is effective in treating gastric cancer with hepatic metastases. It can commendably improve the quality of life of patients and increase opportunities for surgical resection and the adverse reactions can be tolerated.

【Key words】Stomach; Liver; Carcinoma; Metastasis; Intervention

(收稿日期：2015-12-01； 編輯： 陳舟貴)

【中圖分類號(hào)】R 735.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.04.020

通訊作者：楊繼金 E-mail: jijinyang@sina.com

基金項(xiàng)目：上海市科委科研項(xiàng)目(14411960300)