劉應科，任昕昕，方瓊杰，鄭　源，丁一蕓，周義山，沐雪瀅，王俊宏*

(1．北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院兒科，北京100700;2．北京中醫(yī)藥大學，北京100029;3.北京市和平里醫(yī)院，北京100013)

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靜寧顆粒治療56例小兒多動癥氣陰兩虛證臨床觀察

劉應科1,2,3，任昕昕1,2，方瓊杰1,2，鄭源1,2，丁一蕓1,2，周義山1,2，沐雪瀅1,2，王俊宏1,2*

(1．北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院兒科，北京100700;2．北京中醫(yī)藥大學，北京100029;3.北京市和平里醫(yī)院，北京100013)

〔摘要〕目的探討靜寧顆粒經(jīng)驗方治療小兒多動癥氣陰兩虛證患兒的臨床療效及不良反應。方法采用中醫(yī)、西醫(yī)相應診斷標準納入于2013年9月到2015年10月期間就診于北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院兒科門診、北京市和平里醫(yī)院兒科門診的注意力缺陷多動障礙患兒60例，服用靜寧顆粒12周，采用前后自身對照，觀察有效率、中醫(yī)證候評分、多動指數(shù)、劃銷試驗、注意力缺陷多動障礙量表（SNAP-IV）以及相關安全指標和記錄不良反應。結果60例患兒中，脫落4例，總共完成56例臨床觀察。痊愈2例，顯效12例，有效36例，無效6例，總有效率85.71％。治療前后中醫(yī)證候總積分、中醫(yī)主要證候總積分、劃銷測驗中計分、漏劃數(shù)具有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.01）；多動指數(shù)、注意缺陷多動障礙量表積分改善具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；劃銷測驗中錯劃數(shù)不具統(tǒng)計學差異（P＞0.01）。結論靜寧顆粒治療小兒多動癥氣陰兩虛型具有較好臨床療效和安全性。

〔關鍵詞〕靜寧顆粒；小兒多動癥；氣陰兩虛證；太子參；熟地黃；枸杞子

小兒多動癥又名注意缺陷多動障礙，是一種兒童常見心理行為障礙性疾病，臨床多以注意力不集中、多動、沖動為主要核心癥狀[1]。祖國醫(yī)學對此病未見專門記載，然從其臨床主癥來看，可以歸為“臟躁”、“躁動”等范疇。該病發(fā)病率較高并呈現(xiàn)遞增趨勢，國內(nèi)報道患病率為4.31％-5.83％，國外報道為3％-6％，男孩多于女孩，男女患病率之比為4～9∶1[2]。目前該病病因及機制尚不明確，現(xiàn)代醫(yī)學多以精神興奮性藥物治療[3]，然而不良反應較大。中醫(yī)藥對該病的治療有一定探究，但臨床可用的中成藥極其匱乏。故而，尋求長期、有效、綠色、安全的中醫(yī)藥治療，尤其是具備開發(fā)為中成藥的有效臨床方劑的相關研究非常有必要。王俊宏教授系北京中醫(yī)藥大學附屬東直門醫(yī)院主任醫(yī)師、博士生導師，長期致力于小兒多動癥的研究，臨證20多年來接診該類患兒上千例，積累了豐富的經(jīng)驗，形成了其獨特的診療思路，并摸索出確切有效的靜寧顆粒經(jīng)驗方。本研究基于靜寧顆粒經(jīng)驗方，觀察該方作用小兒多動癥患兒的臨床療效及安全性，旨在為該病的治療提供臨床思路及數(shù)據(jù)支持。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年9月至2015年10月期間就診于北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院兒科門診、北京市和平里醫(yī)院兒科門診的注意力缺陷多動障礙患兒60例，其中男42例，女18例，年齡7～14歲，平均（8.3±1.6）歲；病程3-45個月，平均（20.1±7.5）歲。治療過程中，脫落數(shù)據(jù)4例，共完成56例臨床觀察。

1.2病例選擇

1.2.1診斷標準（1）西醫(yī)診斷標準參考美國《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第五版（DSM-V）。（2）中醫(yī)診斷標準中華中醫(yī)藥學會2012年制定的《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[4]及冷方南等主編《兒童多動癥臨床治療學》[5]中對兒童多動癥的中醫(yī)辨證分型等有關內(nèi)容制定標準如下：①主證：多動不寧、注意力不集中、學習效率低；②次證：少眠多夢，手足心熱，口干喜飲，面色無華，自汗，盜汗，納食欠佳，大便溏；③舌脈：舌質淡紅少津，苔白或苔少花剝，脈細數(shù)或細無力。主證必備，兼?zhèn)浯巫C中的2項，符合典型舌脈者，即可確立本證候診斷。

1.2.2納入標準（1）符合上述西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)氣陰兩虛辨證標準；（2）年齡在6～18歲；（3）近一周內(nèi)未用過任何精神活性物質如哌甲酯、右旋苯丙胺、丙咪嗪；（4）簽署知情同意書者。

1.2.3排除標準（1）年齡小于6歲和大于18歲者；（2）精神發(fā)育遲滯、兒童期精神病、焦慮狀態(tài)、品行障礙或神經(jīng)系統(tǒng)疾病等引起的行為障礙性疾?。唬?）中醫(yī)辨證不屬于氣陰兩虛辨證標準者；（4）合并心、肺、肝、腎、腦、胃腸及造血系統(tǒng)病史者；（5）近1個月內(nèi)參加其他臨床試驗者。有以上情況之一者，不在研究之列。

1.2.4剔除標準（1）未能按規(guī)定服藥者；（2）治療期間加用其它藥物者。

1.2.5終止標準（1）治療期間出現(xiàn)對本研究所用中藥過敏者；（2）治療期間出現(xiàn)重大不良事件者；（3）中途失訪者。

1.3治療方法

炎癥誘導的氣管重塑是支氣管哮喘的重要病理基礎，ASM增厚是氣管重塑的重要組成部分，其形式包括增殖和肥大。Johnson等[3]首次通過體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)哮喘患者的ASM細胞增殖速度要快于非哮喘患者；James等[4]發(fā)現(xiàn)致命性哮喘的ASM細胞增殖肥大相對于非致命性哮喘更明顯。Keglowich和Borger[5]發(fā)現(xiàn)ASM除產(chǎn)生炎癥因子加重氣管炎癥外，還能產(chǎn)生促血管生成因子促進氣管重塑。

所有患兒一經(jīng)確診并同意進行臨床觀察者，給予靜寧配方顆粒（北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：15020671），方藥組成：太子參、熟地黃、枸杞子、五味子、遠志、石菖蒲、茯苓等。服法：水沖黃服，日2次，每次1袋。服用時間12周。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效觀察指標本研究采用自身前后對照，治療前后分別填寫中醫(yī)證候積分表、注意缺陷多動障礙篩查量表（SNAP-IV），計算多動指數(shù)，進行劃消測驗。

1.4.2安全性觀察指標治療前后分別檢查血、尿、大便常規(guī)檢查；肝（ALT）、腎（BUN、Cr）功能檢查；心電圖檢查。用藥過程中詳細觀察不良反應，若出現(xiàn)記錄其臨床表現(xiàn)、嚴重程度、檢測指標異常、消除方法及時間等。

1.5療效評判標準

根據(jù)參考文獻[5]確立。（1）臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失，積分值減少≥95％；（2）顯效：臨床主要癥狀、體征積分值減少≥70％；（3）有效：臨床主要癥狀、體征積分值減少≥30％；（4）無效：臨床主要癥狀、體征積分值減少＜30％。分別于入組時及12周療程結束時進行評估，依據(jù)患兒的主要癥狀、體征的變化進行綜合評定。計算公式=[（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分]×100％。

1.6統(tǒng)計學分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以“±s”表示，采用配對t檢驗。當P≤0.05時差異有統(tǒng)計學意義，當P≤0.01時差異有顯著的統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1總有效率評判

本研究入組時有60例數(shù)患兒，中途脫落4例，總共完成56例臨床觀察。其中痊愈2例，顯效12例，有效36例，無效6例，總有效率85.71％。

2.2證候積分

治療前后中醫(yī)證候總積分改善差異具有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。治療前后中醫(yī)主要證候總積分改善差異具有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.01）中醫(yī)主癥（多動不寧、注意力不集中、學習效率低）治療前后均有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.01）；中醫(yī)次癥（少眠多夢、手足心熱、口干、面色不華及自汗、盜汗）治療前后亦有統(tǒng)計學差異，（P＜0.05）。結果見表1-3。

表1　中醫(yī)證候總積分改善?。ā纒）

表1　中醫(yī)證候總積分改善?。ā纒）

n　　治療前　　治療后　　差值56　 31.28±2.615　 20.41±2.679　 9.87±5.713治療前后比較t　 P 21.625 0.000

表2　中醫(yī)主要證候總積分改善情況?。ā纒）

表2　中醫(yī)主要證候總積分改善情況?。ā纒）

例數(shù)　　治療前　　治療后　　差值56　 16.76±1.627　 11.29±2.173　 5.47±2.635治療前后比較t　 P 15.730 0.000

表3　中醫(yī)證候改善情況　（±s,n=56）

表3　中醫(yī)證候改善情況?。ā纒,n=56）

證候　　治療前　　治療后主癥次癥多動不寧注意力不集中學習效率低少眠多夢手足心熱口干面色不華自汗盜汗6.88±1.122 6.53±1.134 5.53±1.308 1.38±0.817 1.50±0.862 1.41±0.657 1.12±0.686 1.15±0.925 1.26±0.898 4.88±1.008 4.47±0.861 3.71±1.488 0.97±0.717 1.12±0.686 1.09±0.621 0.82±0.626 0.68±0.535 0.94±0.776治療前后比較t　 P 8.952　 0.000 8.912　 0.000 6.707　 0.000 2.693　 0.011 2.337　 0.026 2.595　 0.014 2.257　 0.031 2.541　 0.016 2.340　 0.025

2.3多動指數(shù)

治療前后多動指數(shù)具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），結果見表4。

表4　多動指數(shù)改善情況?。ā纒）

表4　多動指數(shù)改善情況?。ā纒）

n　　治療前　　治療后　　差值56　 1.85±0.211　 1.49±0.194　 0.36±0.123治療前后比較t　 P 15.374 0.000

2.4劃消測驗

治療前后計分、漏劃數(shù)具有統(tǒng)計學差異（P＜0.01），錯劃數(shù)不具統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。結果見表5。

表5　劃消測驗改善情況?。ā纒,n=56）

表5　劃消測驗改善情況?。ā纒,n=56）

計分　18.97±0.202　 19.06±0.219　 0.65±1.368錯劃　2.97±0.937　 2.88±0.913 -0.09±1.215漏劃　5.53±1.745　 4.88±1.647 -0.06±0.159項目　　治療前　　治療后　　差值　　治療前后比較t　 P -3.185　 0.003 0.049　 0.629 2.758　 0.009

2.5量表（SNAP-IV）評分

治療前后患兒注意缺陷多動障礙量表積分改善具有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。結果見表6。

表6　注意缺陷多動障礙量表（SNAP-IV）積分改善情況（±s）

表6　注意缺陷多動障礙量表（SNAP-IV）積分改善情況（±s）

n　　治療前　　治療后　　差值56　 30.53±3.569　 24.88±3.918　 5.65±0.318治療前后比較t　 P 13.617 0.000

2.6安全性指標

本觀察56例患兒中，無一例因為使用靜寧顆粒而出現(xiàn)血、尿、便、腎功、肝功、心電圖異常者，無一例出現(xiàn)不良反應者。

3討論

小兒多動癥的病因目前仍不清楚，一般認為是由遺傳、環(huán)境及其交互作用共同引起的一種行為疾病，是多因素綜合作用的結果[6]。本病的發(fā)病機制亦尚不明確，多認為多巴胺受體異常在本病發(fā)病機制中可能有重要作用[7]。也正因為如此，本病成為一個臨床的疑難疾病，現(xiàn)代醫(yī)學沒有特效藥物，盡管治療方式多樣，但是療效欠確切，且不良反應凸顯。本研究基于王俊宏教授臨床經(jīng)驗方，觀察靜寧顆粒對小兒多動癥患兒的臨床療效及安全性，具有一定的創(chuàng)新性。結果顯示，總有效率為85.71％，療效比較理想，且沒有觀察到明顯的毒副作用及不良反應。在12周的觀察周期中，僅有4例患者脫落，表明患兒在接受靜寧顆粒的治療過程中存在較好的依從性。王俊宏教授長期致力于該病的研究[8]，對該病的認知及治療有其獨自的思路及經(jīng)驗。從中醫(yī)疾病范疇而言，據(jù)其活動過多、沖動不安、神志渙散等癥狀，可以歸為“臟躁”、“躁動”證中；據(jù)其學習困難、思想不容易集中、神經(jīng)發(fā)育障礙或延遲等癥狀，可以歸為“健忘”、“失聰”證中。從中醫(yī)病因病機的認識而言，該病總體以陰陽失衡，臟腑失調為主因，以虛為本，以虛為標，虛證為主，實證為輔?！靶摹⒏?、脾、腎、肺、腦”為其病位?！瓣庩柺д{，陰虛為主，陰不制陽，陰靜不足，陽亢有余；臟腑失調，五臟均及，神傷為主”為主要病機特點?！疤摗L、火、痰、瘀”為主要病理因素。可見，此病病因較多，病理因素亦較多，病機復雜，相互交織。王俊宏教授獨辟蹊徑，從氣血津液角度進行病因統(tǒng)括。氣也者，陽也；血、津液者，陰也；氣血津液源自后天五谷，經(jīng)脾胃之臟腑運化腐熟而成，更有先天之精而助，與五臟有著密切關系，五臟常虛，脾多氣虛，肺多氣虛，腎多氣虛，心多陰虛，肝多陰虛，故統(tǒng)括為氣陰兩虛。據(jù)此立益氣養(yǎng)陰，調和陰陽，寧神定志之法。依法施方，配用靜寧顆粒加減治療。藥用太子參、熟地黃、枸杞子、五味子、遠志、石菖蒲等。全方用藥精當，動靜結合，主次分明，各司其職，療效確切，用之臨床多年，獲得家長及患兒認可。本研究著眼該方治療小兒多動癥患兒的臨床療效及安全性的觀察，從數(shù)據(jù)結果而言，是比較理想的。中醫(yī)證候總評分前后存在顯著統(tǒng)計學差異，提示經(jīng)過12周的靜寧顆粒治療，小兒多動癥的總體癥狀得到緩解，臨床主癥、次癥前后均有統(tǒng)計學差異，提示治療改善了相應癥狀。多動指數(shù)是對患兒多動行為的一個篩查與評斷的方法，經(jīng)過治療后，多動指數(shù)前后存在顯著差異，提示患兒多動的行為得到了改善。劃消測驗是評價注意力的一種常用方法，經(jīng)過治療后，總積分及漏劃的情況前后存在差異，提示患兒注意力得到了一定程度的提高。SNAP表是由Swanon、Nelon、Pelham等學者根據(jù)DSM制定用于篩查、輔助診斷以及治療療效與癥狀改善程度評估的重要工具，目前最常用的是SNAP-IV量表。經(jīng)過治療后，量表評分有所下降，并且存在統(tǒng)計學差異，說明小兒多動癥患兒的臨床表現(xiàn)得到了改善與緩解?？梢?，該方對小兒多動癥氣陰兩虛證患兒的療效是確切的，并且具有不良反應小、依從性好等優(yōu)勢，值得進一步挖掘并開發(fā)。

然而，本研究尚存在一些不足之處。第一，由于治療本病的藥物較少，西藥如鹽酸哌甲酯等因不良反應巨大，中成藥如靜靈口服液等因適應證型與本研究氣陰兩虛證不相符，故而暫未設立對照組，在后續(xù)的研究中，應該在相同的基線水平上，克服困難選擇陽性對照藥物，設立多中心隨機雙盲對照試驗，進而提供更加充分的證據(jù)。第二，本病屬于一種慢性疑難性疾病，在治療時間上可以延長觀察時間，并且應該對治療的病例進行隨訪，從而得出更加有力說服的證據(jù)。第三，本研究觀察的指標比較宏觀、抽象，從一定程度而言，缺乏較好的穩(wěn)定性，應該進一步遴選血生化指標、腦電圖、功能核磁等客觀指標，以客觀數(shù)據(jù)證明臨床有效性。第四，本研究僅著眼與臨床表現(xiàn)的改變及不良反應的情況，并沒有對該藥物的作用機制進行探討，可進一步在此方面進行完善。

參考文獻:

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（本文編輯楊瑛）

Clinical Observation of Jingning Granule in the Treatment of 56 Cases of ADHD Children with Qi-Yin Deficiency Syndrome

LIU Yingke1,2,3，REN Xinxin1,2, FANG Qiongjie1,2, ZHENG Yuan1,2, DING Yiyun1,2, ZHOU Yishan1,2, MU Xueying1,2, WANG Junhong1,2*
（1.The Pediatrics Department, Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700, China; 2. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 3. Beijing Hepingli Hospital, Beijing 100013, China)

Abstract〔〕Objective To explore the clinical efficacy and adverse reactions of Jingning experienced granule in the treatment of children with ADHD of Qi and yin deficiency syndrome. Methods The traditional Chinese medicine and Western medicine diagnostic criterias were incorporated during September 2013 to October 2015, 60 cases of children with attention deficit hyperactivity disorder were admitted to the pediatric clinic of Beijing University of Chinese Medicine Dongzhimen Hospital and the pediatric clinic of Beijing Hepingli Hospital. After taking Jingning granule for 12 weeks, before and after self-control was used, and the efficiency, TCM syndrome score, hyperactivity index, draw pin test, the amount of attention deficit hyperactivity disorder table (IV) and the related safety index and adverse reactions were recorded using selfcontrol. Results Among 60 cases, 4 cases were lossed, a total of 56 cases have completed the clinical observation, of which 2 cases were cured, 12 cases markedly effective, 36 cases effective, 6 cases ineffective, the total efficiency is of 85.71％. Before and after the treatment, there are significant difference (P<0.01) in TCM symptom total score, TCM main syndrome total score, score of Cancellation test and leakage strokes. The hyperactivity index and attention deficit hyperactivity disorder scale score were improvemented with significant difference (P<0.05). The wrongly classified number in designated cancellation test had no statistical difference (P＞0.01). Conclusion Jingning Granule in the treatment of children with ADHD of Qi Yin deficiency shows better clinical efficacy and safety.

Keywords〔〕Jingning granule；attention deficit hyperactivity disorder；Qi-Yin deficiency; radix pseudostellariae; Radix Rehmanniae Preparata; fructus lycii

〔通訊作者〕*王俊宏，女，博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師，E-mail:jhwang3158@126.com。

〔作者簡介〕劉應科，男，博士，主治醫(yī)生，研究方向：中醫(yī)藥治療小兒肺肝系疾病。

〔基金項目〕國家科技重大專項-重大新藥創(chuàng)制（2014ZX09304306-002）。

〔收稿日期〕2015-12-03

〔中圖分類號〕R272；R729

〔文獻標識碼〕B

〔文章編號〕

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2016.04.013