董彩云 谷雨田

北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 150000

新型水法精制別嘌醇工藝淺談

董彩云 谷雨田

北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 150000

別嘌醇是我國指定生產(chǎn)的一種基本藥物，近些年來，醫(yī)療市場的競爭越來越激烈，而且生產(chǎn)廠家在面臨著激烈的競爭中也在逐漸的探索著新的工藝。新型水法工藝已經(jīng)改變了傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝中的缺陷，使得別嘌醇的制備更加的精確，產(chǎn)品的質(zhì)量也在逐漸的上升。

新型水法；別嘌醇；工藝

別嘌醇是一種基本藥物，但是傳統(tǒng)的工藝在制備的過程中還面臨著極大的問題，外觀和質(zhì)量都無法滿足生產(chǎn)的要求，有很多的學者都進行了研發(fā)，在這樣的情況下，就研發(fā)出了新型水法精制別嘌醇工藝，這種工藝對于別嘌呤的生產(chǎn)質(zhì)量是極為重要的，有些指標已經(jīng)達到了美國的EP質(zhì)量，也為奧運會做出了貢獻，由原本的滯銷變?yōu)闀充N。

一、別嘌呤的用途和性質(zhì)

（一）別嘌呤的用途

別嘌呤是一種國家指定的普通藥物，這是一種可以治療白血病、治療痛風、尿酸鹽腎病和細胞壞死等疾病的良藥，這種藥品可以對黃嘌磷氧化酶的基本作用，而且在治療的過程中有著毒性小的特點，在臨床中被廣泛的應用。通過英國藥典的報道可以得到別嘌呤的毒性是少見的，而且副作用也較小，不舒服、腹痛。瘙癢。惡心、嘔吐和頭痛等不良反應較少。

（二）性質(zhì)

別嘌呤是一種類白色或者是白色的結(jié)晶，難溶于水，無臭無味，也不會在乙醚或者是丙酮中溶解，但是在堿溶液中是易溶的，達到了MP350℃以上。

二、別嘌呤合成工藝的方法

（一）氰乙酰胺合成法

氰乙酰胺是原始的原料，與原甲酸三乙酯和嗎啉縮合制成了嗎啉縮合物，之后還要與水合肼反應，在完全反應完使用硫酸鹽水解生成鹽，而且合成的中間體3-氨基-4-吡唑甲酰胺半硫酸鹽。這種物品會與甲酰胺發(fā)生環(huán)合反應，反應之后會生成 4-羥基吡唑(3、46)嘧啶，也就是別嘌呤的粗品，這種粗品的總收率達到了62%。

（二）氰乙酸乙酯合成法

氰乙酸乙酯是一種起始原料，會與原甲酸三乙酯發(fā)生化學反應，但是必須要在醋酐中才能夠縮合出反應物，反應物與水合肼發(fā)生反應就會生成3-氨基-4-毗唑甲酸乙脂，這種物品在可以和甲酰胺一起制成別嘌呤的粗品。這種方式的合成副反應比較多，那么收率也就會相對較低，收率僅僅達到了41%。

（三）丙二腈合成法

丙二腈是起始原料，會與原甲酸三乙酯發(fā)生縮合反應，縮合反應必須要在醋酐中進行，發(fā)生的反應物會與水合肼反應，這樣就制成了3-氮基-4-腈基吡唑，這種物質(zhì)在使用硫酸進行水解的情況下，就會被水解成為半硫酸鹽的中間體，這種中間體會和甲酰胺發(fā)生環(huán)合反應，這樣就可以制備別嘌呤的粗品，而且通過相關的資料可以了解到總收率達到了51%。

在上述的這三種方法中，氰乙酰胺法在國內(nèi)被廣泛的應用，因為這種方法有著收率高、付產(chǎn)物硫酸銨和乙醇易于回收，而且對環(huán)境的污染也比較小的特點。

三、別嘌呤精制工藝流程圖

本文是結(jié)合某廠的氰乙酰胺法的合成路線來對新型的水法精制別嘌呤進行研究，具體工藝如下：

四、合成各工序的簡介

氰乙酰胺法的合成進行別嘌呤的制備需要經(jīng)過四道工序，也就是說要首先經(jīng)過縮合反應進行嗎啡縮合物中間體的制備，接下來就是要進行成鹽反應工序，利用這一工序可以進行制得半硫酸鹽，半硫酸鹽經(jīng)過了環(huán)合反應工序就可以制得別嘌呤的精品，之后進過經(jīng)過了精制脫色這一工序就可以制得別嘌呤。以下進行詳細的介紹；

（一）縮合反應工序

縮合反應工序的制備方法是將氰乙酰胺、嗎啉和原甲酸三乙酯按照1:1.0-1.4:0.9-1.3的比例放在反應的容器中進行一系列的反應，溫度控制征11O℃，喇漉反應8-10小時，冷卻結(jié)品、分離，既可制得以下嗎啉縮合物。結(jié)構式如下：

該中闖體的熔點：l68一l7O℃，外觀為棕黃色。分子量：180。

（二）成鹽反應

制各方法：將嗎啉縮合物：水合肼按克分子數(shù)l：8—1.2的配比，放入器中，然后加熱升溫至95℃，反應1.5小時。略為降溫后，加入按嗎啉縮合物的5-10%計算出的活性炭量，進行脫色，升溫至沸騰，回流l小時，過濾出活性炭收集的濾液用稀硫酸中和到l～2后，然后，進行冷卻結(jié)晶，過濾、得到半硫酸鹽粗品。該品為類白結(jié)晶體。

為了確保產(chǎn)品質(zhì)量，便于后工序的甲醞胺母液回收利用，降低生產(chǎn)成本，也為減輕后面精制的壓力。使新型水法能一次性精制達到要求，確保產(chǎn)品質(zhì)量。在這里有必要對半硫陵鹽粗品進行再次精制預處理，這樣既有利于降低后面的精制壓力。為提高后面精制質(zhì)盈提供保障；又能使后工序所用的甲酰胺母液可以充分得以利用。減少甲酸胺單耗，兩個方面都有積極的作用。半硫酸鹽的精制.是將半硫酸鹽精品。在烘干前進行二次脫色。將該中問體放入適l小時的水，以及成品量的5—10%活性炭，加熱到溫度90-95℃，溶解，進行二次脫色回流l小時、趁過濾.濾液進行冷卻到8℃以下，最后得到半硫酸鹽精品，該品為白色固體結(jié)晶體。

（三）環(huán)合反應

環(huán)合反應制備方法：在反應器中，放入半硫酸鹽精品，及 4—6倍于精品的入甲酰胺液體。加熱升溢，在125℃左右，反應3小時，冷卻降溫至5℃。進行過濾，得別嘌醇粗品。該品為微黃色結(jié)晶體。

（四）精制工序

按別嘌呤粗品：純化水：活性炭按照重量l：80—120：0.1的配比。放入帶有壓力表。并可承受0.1MPa壓力的反應器中，在密閉的條件下.進行加熱。按制好內(nèi)壓在0.1—0.08Mpa，溫度控制在100—108℃條件下，脫色0.5小時。然后趁熱過濾。濾液在結(jié)晶器中進行冷卻，冷卻到5℃后，靜置結(jié)晶8小時，然后過濾、干燥、打扮。制得別嘌醇成品。

值得說明的是：這里采用較低的壓力，是為生產(chǎn)中能充分利用原有生產(chǎn)設備?，F(xiàn)有的廠家精制設備大都是塘瓷反應器，一般可承受0.1Mpa的壓力，這樣就可以不改變原工藝設備，充分利舊。采用新水法精制，只要對操作規(guī)程進行調(diào)整，直接進行生產(chǎn)。

五、結(jié)論

新型水法精制是一種有著潛力的生產(chǎn)方法。隨著所采用的設備耐壓性能的提高，通過提高精制過程中的壓力，液體的沸點會越高，別嘌酵在水中的溶解量也會隨之增大，這樣就可以酌情降低水的配料比，這樣更有利于減少溶解水的配料比這樣更有利于降低能耗，充份的發(fā)揮設備的利用效率，顯示出優(yōu)越性，生產(chǎn)成本也會隨之進一步降低。但精制過程中沸點也不能過高，過高可能會產(chǎn)生別嘌醇產(chǎn)品的分解。因此精制過程中選擇適當?shù)膲毫εc溫度是必要的。因此，一定要對新型水法精制別嘌呤進行研究并且完善，這樣才能夠提高別嘌呤的質(zhì)量。

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[2]賀新.別嘌醇的合成及應用[J].中國現(xiàn)代藥物應用.2008(07)

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1672-5018（2016）12-009-01