馬倩

北京市西城區(qū)廣外醫(yī)院 北京 100055

他汀類藥物不良反應文獻分析

馬倩

北京市西城區(qū)廣外醫(yī)院 北京 100055

目的：探討被臨床廣泛使用的調(diào)脂藥他汀類藥物所致不良反應的一般規(guī)律及特點,為合理用藥提供參考。方法：利用“中國期刊全文數(shù)據(jù)庫”,對1990年-2010年報道的他汀類藥物所致不良反應137例進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：不良反應的臨床表現(xiàn)以肌肉毒性反應常見,其次為肝臟毒性以及其它不良反應(過敏性休克、皮疹等)。結(jié)論：臨床應嚴格掌握用藥指征、規(guī)范用藥劑量及聯(lián)合用藥,密切觀察患者臨床表現(xiàn)及監(jiān)測生化指標,確保用藥安全,減少不良反應的發(fā)生。

他汀類藥物；不良反應；文獻分析

他汀類藥物屬于羧甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)還原酶抑制劑。于20 世紀80 年代問世,迄今已開發(fā)出辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等產(chǎn)品。前3種具有脂溶性,后2種為親水性。其中,洛伐他汀和普伐他汀是天然的或經(jīng)發(fā)酵形成的他汀類藥物,阿托伐他汀、氟伐他汀為人工合成,而辛伐他汀為半合成他汀類藥物。近年來他汀類藥物成為臨床調(diào)節(jié)血脂異常及溶解動脈內(nèi)膜斑塊，心臟搭橋手術后常規(guī)治療藥物被廣泛使用，隨著大量應用，其不良反應也漸漸的被更多人所重視。為了解他汀類藥物不良反應的特點及相關因素,為臨床安全用藥提供參考,收集了1990～2010他汀類藥物所致不良反應的相關文獻資料進行綜合分析和探討。

1.資料來源與方法

利用“中國期刊全文數(shù)據(jù)庫”,以“調(diào)脂藥”和“他汀類”“不良反應”為關鍵詞進行第一次搜索；以“辛伐他汀”、“普伐他汀”、“阿托伐他汀”、“洛伐他汀”、“氟伐他汀”及其商品名再對1990年-2010年數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行搜索，共搜集到120篇文章報道他汀類調(diào)脂藥的不良反應，患者共137例（均為個案報道），查閱原文，對信息進行整理，分析。

2.結(jié)果

2.1 性別與年齡分布（表1）

他汀類藥物所致不良反應的137例患者中,男性85例（占62.04%），女性52例（占37.96）；其中老年患者( ≥51 歲) 111例，年齡最大的為90歲,最小的為19 歲。性別與年齡分布情況見表1。

2.2 引起不良反應的藥物品名（表2）

引起藥物不良反應的藥物在統(tǒng)計中共五種，它們是阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀和辛伐他汀，共計133例，為單一使用他汀類藥物，還有3例，1例為影像學病例，未寫所用藥物名稱，另2例為先后使用兩種他汀類藥物（不同原因的更換藥物），所以未算入表內(nèi)。

2.3 用藥劑量

在137 例患者中,平均每日用量5mg的病例有6例，其中辛伐他汀5例，阿托伐他汀1例，（是10mg劑量出現(xiàn)不良反應后改到5mg，依舊出現(xiàn)不良反應）；日用量10mg 的病例有33例，阿托伐他汀15例，辛伐他汀14例，普伐他汀4例；日用量為15mg的病例有1例，為辛伐他??；日用量20mg 的病例有57例，阿托伐他汀13例，辛伐他汀33例，普伐他汀3例，洛伐他汀5例，氟伐他汀3例；日用量為40mg 的病例有26例，辛伐他汀16例，洛伐他汀1例，普伐他汀1例，氟伐他汀8例；日用量為60mg的病例有3例，洛伐他汀2例，辛伐他汀1例；日用量為80mg的病例有2例，均為辛伐他?。粺o劑量的的有9例。

2.4 單一用藥與聯(lián)合用藥

有82例為合并用藥，55例非合并用藥，非合并用藥患者多為單一性的血脂異常，少數(shù)合并患有心血管疾病，以使用阿托伐他汀及辛伐他汀為主，多數(shù)的用藥的劑量為10mg-20mg/天，有4例為日用劑量40mg，不良反應以肌損害和肝損害為主，無死亡病例。單一用藥中的不良反應的發(fā)生，與其病人體質(zhì)差異有一定關系。合并用藥中多數(shù)都不是單純性的血脂異常，患者大多數(shù)有高血壓、冠心病、心肌梗死、高血糖等既往史，有部分是冠狀動脈粥樣硬化或支架后用他汀類藥物做常規(guī)治療，合并用藥多為硝酸酯類、β-受體拮抗劑、Ca2+通道阻滯劑，阿司匹林等治療高血壓冠心病及心絞痛的藥物，胰島素及口服降糖藥，也有感染后使用抗生素的病例，或者合用其他類型的藥物。

2.5 不良反應發(fā)生時間，轉(zhuǎn)歸時間，處理方法，及預后情況

他汀類藥物不良反應的發(fā)生時間最短為服藥后 1h，最長時間為服藥11個月，大部分病例在服藥后1-2天（肌病）或者是服藥后1-2周發(fā)?。ǜ螕p傷），急性過敏反應經(jīng)搶救后一小時可恢復。轉(zhuǎn)歸時間基本上是1-2周之內(nèi)有所好轉(zhuǎn)（多數(shù)為肌肉組織不良反應），2周-1個月好轉(zhuǎn)的大部分是肝損害病例。不良反應的處理方法是立刻停藥，對癥治療，肌肉組織的不良反應多使用輔酶Q10等治療，肝損害多用肝泰樂、還原型谷胱甘肽等進行保肝治療，對有過敏情況的患者給予抗過敏藥物，對有其他器官損傷的情況，要對器官予以及時保護，以免衰竭。患者多數(shù)可在幾周或幾個月之內(nèi)不良反應消失，預后良好，也有因不良反應導致器官功能衰竭的死亡情況。

137例不良反應中，有5例死亡病例，均為合并用藥，年齡最小為71歲，最大為89歲，均為多種心血管?。ǜ哐獕禾悄虿?，冠心病等）合并入院；4例因胸痛就診，1例心衰就診；4例曾有心肌梗死病史；3例服用阿托伐他汀，1例服用普伐他汀，1例服用辛伐他??；5例均有心血管類藥物進行合并治療（降壓藥、治療心絞痛的藥物以及阿司匹林等），4例他?。ò⑼蟹ニ?例，普伐他汀1例，辛伐他汀1例）用藥量為20mg/d，只有1例服用阿托伐他汀為10mg/d，并且合用華法林；合用華法林1例發(fā)生血小板減少性紫癜，其余4例，有3例為橫紋肌溶解癥，1例肌病，后4例均合并腎功能衰竭，最短4天死亡，其他病例死亡時間11-18天不等。

2.6 他汀類藥物所致不良反應的臨床表現(xiàn)類型（表3；表4）

（注:由于不良反應涉及多個系統(tǒng)和器官,故發(fā)生的例次數(shù)多于病例數(shù)。）

共146例，其中包括同時出現(xiàn)兩種或者兩種以上不良反應的分別計算到每一單一的項目中，所以所計算數(shù)目多于病例數(shù)。并且將出現(xiàn)最多的前三種不良反應（橫紋肌溶解；肌病肌痛；藥物性肝損害）單獨提出，進行具體藥物的致病統(tǒng)計。

表3 他汀類藥物所致不良反應的臨床表現(xiàn)類型

表4 他汀類藥物臨床表現(xiàn)最多的不良反應藥物的構(gòu)成比

3.討論

3.1 性別及年齡

從表1可以看出，男性不良反應例數(shù)為85例，女性為52例，差異明顯，但本文研究的病例為個案，樣本數(shù)不夠，且不是一個地區(qū)的，沒有集中的代表性，在周冰孫文竹[1]的《北京地區(qū)辛伐他汀不良反應報表分析》中“267 例不良反應病例中,男性占134 例,女性占133 例,男女比例接近1∶1。”不能確定不良反應的發(fā)生與性別有直接關系。137例不良反應中，≥51歲的中老年人發(fā)生不良反應的幾率比50歲以下的人明顯增多，共111例，其中包括5例死亡病例，說明中老年人容易發(fā)生不良反應，他汀類藥物通過抑制3- 羥基一3- 甲基戊二酰輔酶A(HMG- CoA)還原酶干預膽固醇合成,經(jīng)肝臟代謝排泄，而老年患者的肝腎功能明顯減退,從而增加血液循環(huán)中藥物濃度，導致藥物在體內(nèi)蓄積，增高老年人發(fā)生不良反應的風險；另一方面,老年患者一般都合并有高血壓、冠心病、糖尿病等多種慢性疾病,多種藥物合用其相互作用也會導致不良反應的發(fā)生。因此,建議臨床醫(yī)生給老年患者使用他汀類藥物時應注意其肝腎功能的減退情況，及時做血液生化檢查，密切注意病人服藥后的行為及反應。

3.2 各種他汀類藥物的不良反應比

由表2可以看出辛伐他汀的不良反應最多，這可能與臨床廣泛應用該藥有關。其中,洛伐他汀和普伐他汀是天然的或經(jīng)發(fā)酵形成的他汀類藥物,阿托伐他汀、氟伐他汀為人工合成,而辛伐他汀為半合成他汀類藥物。從表上看，洛伐他汀和普伐他汀為天然或發(fā)酵的藥物，不良反應發(fā)生率最低，阿托伐他汀、氟伐他汀為人工合成其次，辛伐他汀半合成最多，除應用量之外，這是否與其工藝有關尚不確定。

3.3 用藥劑量

大劑量他汀類藥物較小劑量更易發(fā)生肌毒性,處方劑量不能超過推薦的治療劑量(開始劑量:辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀均為20mg ,阿托伐他汀10mg ,最大劑量均為80mg)[2]。起始劑量在10mg的病例數(shù)有33例（主要為阿托伐他汀和辛伐他?。?0mg的病例數(shù)有57例（多為辛伐他?。?，但仍然有不良反應的發(fā)生，這可能與患者所患疾病的不同，體質(zhì)差異有關。

以《小劑立普妥、舒降之致遲發(fā)性骨關節(jié)痛1例》[3]為例，59歲患者被診斷為冠心病、急性冠脈綜合征、2型糖尿病、高血壓病、高脂血癥，予以立普妥10mg,qn,調(diào)脂，之后發(fā)生肝損害，改立普妥5mg qn,并護肝治療。繼續(xù)小劑量立普妥調(diào)脂。1周后,患者出現(xiàn)全身骨骼及關節(jié)疼痛,以脊柱、躁、膝關節(jié)明顯,臥床時難以翻身、起床,早晨起床穿襪困難。遂停藥。因患者患有多種疾病，調(diào)脂治療不能間斷,改舒降之10mg qn,,繼續(xù)調(diào)脂治療。3周后,患者再次出現(xiàn)全身骨骼及關節(jié)疼痛,停藥消失。此例中使用的藥物均在說明書所規(guī)定的范圍之內(nèi)，因出現(xiàn)不良反應而減量、換藥減量依舊出現(xiàn)不良反應，可見用藥劑量與患者的個人體質(zhì)狀態(tài)有一定關系。

3.4 聯(lián)合用藥

他汀類藥物耐受性好,不良反應少而輕,單用藥物橫紋肌溶解癥發(fā)生率為0.1 %～0.5 % ,其中辛伐他汀引起不良反應發(fā)病率最高,而氟伐他汀最低[4]。聯(lián)合用藥發(fā)生率上升至0.5 %～2.5 %[5]。

82例合并用藥中,辛伐他汀最多，有46例,其次是阿托伐他汀16例,洛伐他汀6例,普伐他汀7例,氟伐他汀7例。因患者多數(shù)患有多系統(tǒng)疾病,如高血壓、冠心病、心肌梗死、高血糖、慢性腎功能不全等，需長期服用多種藥物,且老年人肝、腎功能下降,影響藥物代謝,合并用藥易增加不良反應的發(fā)生。

3.4.1 肌肉毒性

脂溶性他汀類藥物(包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀) 均通過肝臟細胞色素P450 3A4 同功酶代謝[6],常用藥物中50%以上通過CYP450酶代謝,其中50%通過CYP3A4 ,26%通過CYP2D6 ,僅18%通過CYP2C9。CYP3A4是參與大多數(shù)臨床口服藥物代謝的主要同工酶[7],如環(huán)孢素A、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、咪唑類抗真菌藥、鈣通道阻滯藥、地高辛等,當與上述藥物合用時,由于這些藥物競爭CYP3A4,可使他汀類藥物生物轉(zhuǎn)化減慢,易發(fā)生不良反應。此外,胺碘酮、西咪替丁、紅霉素可使CYP3A4活性降低,同樣可增加不良反應[8]。由于CYP3A4同功酶是體內(nèi)多種藥物的代謝途徑,若同時服用的幾種藥物則會加重彼此影響,造成血中他汀類藥物的蓄積,導致肌痛、肌肉溶解、腎功能不全等不良反應[9]。所以在使用他汀類藥物時應避免與上述藥物合用。

阿托伐他汀引起嚴重肌毒性的報道不多,較其他汀類藥物少[10]。在16例不良反應中，阿托伐他汀與華法林合用共三例，均引起了血小板減少性紫癜，因為華法林同樣經(jīng)CYP酶代謝，所以他汀類藥物與其合用會明顯增強華法林的活性。對于正在使用抗凝劑的患者,當需要加用他汀類藥物降脂進行治療時,要考慮到出血的危險,并注意監(jiān)測凝血象和血小板的變化[11]。多潘立酮與阿托伐他汀合用，引起嚴重肌病及強直性抽搐，是因為多潘立酮也是由細胞色素P450(CYP)3A4酶代謝,與阿托伐他汀鈣片的代謝酶一致,同時應用可能發(fā)生競爭代謝酶,抑制阿托伐他汀的代謝,增加其血藥濃度,增加了肌毒性發(fā)生的機會。其他的不良反應有肝臟系統(tǒng)損害，肌肉毒性（肌痛橫紋肌溶解），還有一例胃腸道反應，此三種不良反應中患者合并用藥有β-受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，硝酸酯類藥物等，有部分合并用藥與所服藥物會產(chǎn)生彼此影響，應予以注意。

而普伐他汀并不通過CYP3A4代謝,因此與其他經(jīng)CYP3A4代謝的藥物合用時,理論上出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的機會很小[8]。所以不良反應發(fā)生率很低。僅為7例。其中橫紋肌溶解的有4例。

氟伐他汀是第一個完全由人工合成的他汀類藥物,主要通過CYP2C9 代謝,只有18%的藥物通過CYP3A4 途徑代謝,所以藥物間潛在的相互作用發(fā)生的危險性很低,無論單用或是與其他藥物合用,均罕見肌病發(fā)生。但CYP2C9為CYP2C亞族中最重要的同工酶,對一些藥物的代謝起重要作用,如華法林、苯妥英鈉可通過CYP2C8及CYP2C9兩種同工酶代謝,而磺胺苯吡唑為CYP2C9 的典型抑制劑。當氟伐他汀與上述藥物合用時,可發(fā)生藥物相互作用,增加不良反應的發(fā)生率及嚴重程度[7]。

他汀類與貝特類合用肌溶解的發(fā)生率是單用他汀類的12倍[5]。吉非貝齊并非CYP3A4抑制劑,可能是貝特類對骨骼肌的直接損害,致使兩類藥物不良反應的協(xié)同所致[8]。有5例是與貝特合用的病例，其中洛伐他汀2例，普伐他汀1例，辛伐他汀2例，均為橫紋肌溶解癥。據(jù)報道,這兩類藥合用時可引起肌病和橫紋肌溶解,從而導致病人死亡[6]?，F(xiàn)不主張他汀類藥物和貝特類聯(lián)合應用。

3.4.2 肝毒性

肝臟是合成膽固醇的主要場所,他汀類藥物的靶部位主要是肝臟,在他汀類藥物的應用過程中則可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象。美國脂質(zhì)學會(NLA)專家指出:轉(zhuǎn)氨酶升高同時伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長,才提示他汀類藥物的肝毒性,單純ALT或AST升高并非表明發(fā)生肝損傷或肝功能不全。同時又有研究表明,他汀類藥物的這種肝毒性與其使用劑量有關。有報道,氟伐他汀與吉非貝齊聯(lián)合使用治療高脂血癥,引起急性肝損傷和急性腎衰竭[4]。在合并用藥中，共有14例肝損害，阿托伐他汀2例，洛伐他汀1例，辛伐他汀11例，為不同程度的肝損害，由于辛伐他汀用量最多，所以，肝臟的不良反應也最多。

3.5 不良反應發(fā)生時間，轉(zhuǎn)歸時間，處理方法，及預后情況

他汀類藥物不良反應的發(fā)生時間最短為服藥后 1h，最長時間為服藥11個月，有7例無不良反應出現(xiàn)時間，大部分病例在服藥后9-30天發(fā)病（肝臟損傷比肌肉損傷發(fā)病的時間更長一些）。轉(zhuǎn)歸時間最短時間為一急性過敏反應，經(jīng)搶救30分鐘喘息、胸悶、呼吸困難,等癥狀消失。最長的回復時間為98天，19個無轉(zhuǎn)歸時間，5例死亡病例。其他病例基本上是1-2周之內(nèi)有所好轉(zhuǎn)（多數(shù)為肌肉組織不良反應），2周-1個月好轉(zhuǎn)的大部分是肝損害病例。因為肝臟損害需要一定時間，所以好轉(zhuǎn)時間也相對的長一些。

不良反應的處理方法是立刻停藥，對癥治療。肌肉組織的不良反應多使用輔酶 Q10等治療，一般認為,他汀類藥物能夠使輔酶 Q缺乏,引起細胞線粒體功能紊亂,抑制能量產(chǎn)生,最終導致細胞能量耗竭死亡[4]，補充輔酶Q10，可減少損害程度。肝損害多用肝泰樂、還原型谷胱甘肽等進行保肝治療，對有過敏情況的患者給予抗過敏藥物，對有其他器官損傷的情況，要對器官予以及時保護，比如堿化尿液、透析、補液、利尿、以免衰竭?；颊叨鄶?shù)可在幾天、幾周或幾個月之內(nèi)不良反應消失，預后良好，而且只要不再服用該藥物，就不會發(fā)生不良反應。

死亡病例中，多因患者身患數(shù)種慢性疾病，且年數(shù)較長，患者體質(zhì)會逐年下降，長期合用多種治療慢性疾病的藥物，對肝臟腎臟均有不同程度的損傷，服用他汀類藥物，會加重肝腎功能損傷，嚴重會導致器官衰竭；而且藥物合用會加重不良反應的發(fā)生，尤其與像華法林這種經(jīng)CYP酶代謝的藥物合用時要特別注意。因此在遇到長期患有多種慢性疾病，使用藥物較多的患者應從他汀類藥物的最低量使用，有必要時可以再酌情減量使用一段時間后，再逐漸加大劑量，盡量避免合用需要CYP 酶代謝的藥物，注意及時監(jiān)測病人肝腎功能，發(fā)現(xiàn)異常立即停藥。

在137例不良反應中，有11例在原有的不良反應好轉(zhuǎn)之后（不良反應類型各異，有4例為肌肉組織病變），重復使用了該藥物后又發(fā)生原有的不良反應，而且要比第一次發(fā)生的不良反應嚴重?？梢姴涣挤磻獰o免疫性，如果出現(xiàn)不良反應，停藥后就不要再使用該種他汀類藥物，可改用其他他汀類藥物，若換藥后依舊出現(xiàn)不良反應，應考慮其他類型的降脂藥，以減少不良反應的發(fā)生。

3.6 他汀類藥物所致不良反應的臨床表現(xiàn)類型（表3；表4）

由他汀類藥物所致不良反應的臨床表現(xiàn)類型構(gòu)成比（表3）可看出，肌肉組織所發(fā)生的不良反應最多，為84例，發(fā)生最多的為肌病肌痛、橫紋肌溶解，其他為肌病/橫紋肌溶解伴器官衰竭，肌肉強直性抽搐，指關節(jié)/肘膝關節(jié)疼痛，肌萎縮無力等等發(fā)生例數(shù)較少，他汀類肌肉組織發(fā)生率較高的不良反應為肌病肌痛、橫紋肌溶解。橫紋肌溶解綜合征是橫紋肌損傷釋放大量肌紅蛋白,肌酸磷酸激酶和乳酸脫氫酶進入外周血的一組臨床和實驗室綜合征[12]。

病因至今尚不太明確,可能是過量運動、藥物、酒后、甲狀腺功能低下、癲癇持續(xù)狀態(tài)、感染等引起。有文獻稱他汀類藥物橫紋肌溶解癥的發(fā)病機制是HMG-CoA 還原酶抑制劑在抑制膽固醇合成的同時并抑制甲醛戊酸的合成,使電子傳遞鏈上的血清輔酶Q 濃度降低,從而影響肌肉組織的脂質(zhì)磷?；趸^程而引起橫紋肌溶解[13]。因此，臨床在使用他汀類藥物時應先詢問患者有無短期內(nèi)大量運動史，服用藥物史，飲酒史，甲狀腺功能低下等征狀，在治療過程中發(fā)現(xiàn)不良反應應立即停藥，予以對癥治療，防止器官衰竭。老年人應注意初始劑量及使用劑量，定期檢查CK。

其次不良反應以肝臟不同程度損傷為主，共31例，其中藥物性肝損害所占不良反應數(shù)最多為16例，藥物性肝炎，肌酸磷酸激酶顯著升高，各種黃疸等比例基本持平，有一例肝腎肌肉功能均有損害。由于他汀類藥物的主要代謝途經(jīng)為肝臟，因此在服用他汀類藥物時應注意監(jiān)測肝腎功能，避免酗酒，發(fā)生不良反應可采取保肝治療，預防肝臟損害。

其他的不良反應來自胃腸道如胃絞痛，皮膚黏膜及血液系統(tǒng)如丘疹、血小板減少性紫癜，其他的不良反應如脫發(fā)多尿等，各病例數(shù)量較少,不常見。

將發(fā)生率最高的不良反應，肌肉組織損害以及肝功能損害單獨提出來，進行各種藥物單獨統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，肌肉損害及肝臟損害發(fā)生率最高的藥物為辛伐他汀，可能與其使用廣泛用量大有關系，而且還造成了4例肌肉組織和肝臟組織同時損害的病例，當然這也可能與患者的個體差異有關。其次為阿托伐他汀和洛伐他汀，此三種藥為脂溶性藥物，均通過肝臟細胞色素P450 3A4同功酶代謝，而氟伐他汀與普伐他汀則不通過CYP450 3A4進行代謝，所以不良反應發(fā)生相對較小。

4.小結(jié)

他汀類藥物使用廣泛，但對其不良反應進行分析后看，我們應避免與依賴于同一CYP3A4 酶代謝途徑的藥物合用，而增加不良反應的發(fā)生率；從小劑量開始，用藥前和用藥的過程中,無論有無肌痛、乏力等癥狀,均應檢測肌酸磷酸激酶水平和肝功能,預防骨骼肌受損和肝損害的發(fā)生。在用藥后1天內(nèi)進行觀察，對于發(fā)生的急性過敏反應，要予以注意，及時搶救。對于老年人要進行藥物監(jiān)測，尤其是合并多種藥物治療，多觀察老人的狀態(tài)，及時發(fā)現(xiàn)不良反應及時治療，切莫忽視；對于已有器官衰竭傾向的患者，應及時監(jiān)測其各項指標，發(fā)現(xiàn)不良反應應及時停藥，對于合并多種疾病年齡大又有器官衰竭傾向的患者可否考慮不使用他汀類藥物，或者以最小劑量應用，對多系統(tǒng)疾病患者加強用藥監(jiān)護,定期監(jiān)測肝、腎功能與肌酸激酶值。一旦發(fā)生不良反應,應立即停藥并及時處理,保證患者的用藥安全。

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