彭小文

廣州市南沙中心醫(yī)院 廣東廣州 510000

多種腫瘤標(biāo)志物在診斷肺癌之檢驗醫(yī)學(xué)實踐的研究

彭小文

廣州市南沙中心醫(yī)院 廣東廣州 510000

目的:探討癌胚抗原(CEA)、腫瘤相關(guān)抗原 125 (CA125)、腫瘤相關(guān)抗原 153(CA153)、腫瘤相關(guān)抗原 19-9(CA19-9)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)、非小細(xì)胞肺癌抗原21-1(CYFRA21- 1)在診斷肺癌中的價值。方法：選擇2013年6月至 2015年6月期間于我院體檢及入院的患者 275例。根據(jù)患者的診斷情況分為肺癌組、肺良性病變（良性）組、健康組。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法分析CEA、CA125、CA153、CA199、CYFRA21- 1、NSE的血清濃度水平，并比較各標(biāo)志物聯(lián)合檢測在不同類型肺癌中的診斷價值。結(jié)果：肺癌組的各腫瘤標(biāo)志物水平明顯高于健康組和良性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；CA125在鱗癌組靈敏度最高，CEA、CA19-9、CYFRA21- 1在腺癌組靈敏度高，NSE在小細(xì)胞肺癌組靈敏度最低；四種組合對腺癌的靈敏度均達(dá)到85%以上，其中CA125、CYFRA21- 1及CEA聯(lián)合檢測在各類型中靈敏度均較高，分別為76.92%、98.24%、75.86%。CA125+CYFRA21- 1 + CEA在肺癌診斷的靈敏度最高，CA153靈敏度最低，分別為64.29%、8.04%；CA153及CA199的特異度最高，為98.21%；CYFRA21- 1+ CEA的YI最高，為0.4196。結(jié)論：CEA作為單個指標(biāo)對肺癌的靈敏度最高，具有較高的參考價值，CA125+CYFRA21-1 + CEA指標(biāo)聯(lián)合檢測能夠有效提高肺癌檢測的敏感度，可作為肺癌高危人群或體檢篩查的有效指標(biāo)。

肺癌；腫瘤標(biāo)志物；癌胚抗原；腫瘤相關(guān)抗原；非小細(xì)胞肺癌抗原21- 1

近年來，肺癌在我國的發(fā)病率呈上升趨勢，并成為城市人口中惡心腫瘤死因首位[1]。目前細(xì)胞學(xué)和組織病理學(xué)認(rèn)識臨床上診斷肺癌的主要手段，因具有創(chuàng)傷性，且易產(chǎn)生多種并發(fā)癥，因而對檢材的次數(shù)有一定限制。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤生長過程中產(chǎn)生的特異性物質(zhì)，或是癌細(xì)胞刺激機體正常細(xì)胞過度表達(dá)的細(xì)胞成分，其在正常人體中因不含或含量很低而較難被檢測。因其檢測過程中具有創(chuàng)傷小、重復(fù)性高、操作簡單等特點而受到臨床重視。此外，不同腫瘤標(biāo)志物在不同器官中的分布具有特異性，從而有利于對不同位置腫瘤進(jìn)行早期預(yù)防、早期診斷、療效評價及預(yù)后判斷[2]。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，通過聯(lián)合多種陽性率高的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合篩查能夠克服單項指標(biāo)靈敏性及特異性不高的問題。本次研究中對選取血清中癌胚抗原(CEA)、腫瘤相關(guān)抗原125 (CA125)、腫瘤相關(guān)抗原 153(CA153)、腫瘤相關(guān)抗原199(CA199)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)、非小細(xì)胞肺癌抗原21- 1(CYFRA21- 1)濃度為研究對象，篩選合適的聯(lián)合檢測指標(biāo)以評價其在肺癌診斷中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月至2015年6月期間于我院體檢及入院的患者 275例。根據(jù)患者的診斷情況分為肺癌組、肺良性病變（良性）組、健康組。其中肺癌組112例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診，不合并肺部良性病變及其他系統(tǒng)惡性腫瘤，男、女分別為74、38例，年齡35～87 歲，平均（62.13±13.54）歲，肺癌類型包括鱗癌 26例，腺癌57例，小細(xì)胞肺癌 29例。良性組103例，男、女分別為69例、35例，年齡33～81歲，平均（61.52±13.81）歲，其中肺炎43例，支氣管炎24例，肺氣腫13例，肺間質(zhì)纖維化16例、肺結(jié)核7例。健康組采取隨機抽取法，選取60例健康體檢者，其中男、女分別為36例、24例，年齡39～77歲，平均（62.01±14.49）歲，排除慢性病患者。三組患者在性別、年齡方面差異具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入與排除 納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診為肺癌患者，且經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診；②無手術(shù)史及放化療史；③無心、肝、腎功能等嚴(yán)重器質(zhì)性病變，無精神異常史。④均獲得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有手術(shù)史或放化療史；②不配合本次研究；③合并有其他系統(tǒng)腫瘤或嚴(yán)重氣質(zhì)性病變；④臨床資料不完整。

1.3 方法 于清晨空腹進(jìn)行血液標(biāo)本的收集，抽取靜脈血 5 ml，于-20 ℃的冰箱中保存，樣本收集完成后統(tǒng)一檢測，采用cobas601 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒（購自德國羅氏公司），檢測步驟按儀器及試劑盒使用說明書進(jìn)行，其正常值參考區(qū)間為CEA （0～5 U/ml），CA153（0.01～25 U/ml），CY-FRA21-1（0.1～3.3 U/ml），CA125 （0.01～35 U/ml），CA19-9 （0.01～37 U/ml），NSE（ 0～25 U/ml），陽性為超出正常值范圍。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS19.0對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料采用t檢驗或Kruskal- Wallis 檢驗，靈敏度＝真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)＋假陰性例數(shù)）×100%；特異度＝真陰性例數(shù)/（真陰性人數(shù)＋假陽性人數(shù)× 100%；約登指數(shù)( Youden’s index,YI ) = (靈敏度+特異度)- 1。指數(shù)越大提示篩查實驗的效果越好。

2、結(jié)果

2.1 各組腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果比較 肺癌組的各腫瘤標(biāo)志物水平明顯高于健康組和良性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，而腫瘤標(biāo)志物水平在良性組與健康組間差異不明顯(P＞0.05)。見表1。

表1 6種標(biāo)志物在各組中的濃度比較(±s)

表1 6種標(biāo)志物在各組中的濃度比較(±s)

注： * 與健康組比較，P＜0.05 ；^ 與健康組比較，P＜0.05

組別例數(shù)CEA (ng/ml) CA153 (U/ml) CA125 (U/ml) CA19-9 (U/ml) NSE (ng/ml) CYFRA21-1 (ng/ml)肺癌組112 35.18± 23.65*^ 4.01 ±2.69*^ 64.11± 36.52*^ 33.54 ±13.14*^ 13.43± 10.19*^ 8.21 ±4.42*^良性組104 0.51 ±0.53 0.70 ±0.56 37.33 ± 13.12 18.87 ± 137.24 4.80 ±2.36 1.07 ±0.78健康組60 0.60 ±0.04 0.53 ±0.41 35.02 ±5.29 16.01 ±3.11 1) 4.50 ±2.23 1.04 ±0.49

2.2 腫瘤標(biāo)志物各類型肺癌中的靈敏度比較 CA125在鱗癌組靈敏度最高， CEA、CA19-9、CYFRA21- 1在腺癌組靈敏度高，NSE 在小細(xì)胞肺癌組靈敏度最高，見表2。

表2 腫瘤標(biāo)志物各類型肺癌中的靈敏度(%)

2.3 腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測比較 結(jié)果顯示，通過聯(lián)合檢測，四種組合對腺癌的靈敏度均達(dá)到85%以上，其中CA125、CYFRA21- 1及CEA聯(lián)合檢測在各類型中靈敏度均較高，分別為76.92%、98.24%、75.86%。見表3。

表3 腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在各類型肺癌中靈敏度(%)

2.4 肺癌組中單個標(biāo)志物及不同標(biāo)志物組合比較 結(jié)果顯示，CA125+CYFRA21- 1 + CEA在肺癌診斷的靈敏度最高，CA153靈敏度最低，分別為64.29%、8.04%；CA153及CA199的特異度最高，為98.21%；CYFRA21- 1+ CEA的YI最高，為0.4196。見表4。

表4 肺癌組中單個標(biāo)志物及不同標(biāo)志物組合比較

3、討論

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，每年約有130萬的新發(fā)病例，其中我國惡性腫瘤中肺癌占據(jù)首位，達(dá) 22.7%[3]。肺癌早期篩查及診斷較困難，多數(shù)患者在就診時其病情已發(fā)展為無法手術(shù)或治愈狀態(tài)，療效較差。因此，及早對肺癌高危人群進(jìn)行篩查和診斷對其疾病的預(yù)后起著十分重要的作用。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤生長過程中產(chǎn)生的特異性物質(zhì)，或是癌細(xì)胞刺激機體正常細(xì)胞過度表達(dá)的細(xì)胞成分。研究表明，早期的腫瘤標(biāo)志物檢測能夠反映腫瘤的生長情況，具有一定的肺癌預(yù)測價值[4]。而單個標(biāo)志物檢測的特異性、敏感性等較差，因此多采用聯(lián)合檢測的方式以提高肺癌診斷價值。

目前腫瘤標(biāo)志物 CEA、CA125、NSE 在肺癌的臨床診斷應(yīng)用較廣。其中CEA可用于多種類型腫瘤的診斷，在成人血液中含量極少，研究顯示，血液中 CEA濃度水平與癌細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)。Grunner等經(jīng)Mete分析認(rèn)為，血清CEA水平可作為非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險的獨立預(yù)測因素。Toffalorio等研究顯示，非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后血清CEA水平與其預(yù)后存在相關(guān)性。此外，由于CEA在上皮組織中分布濃度廣泛，其不僅在肺部腫瘤患者血清中含量較高，且不同病理類型敏感性不同[5]。研究表明，CEA 診斷肺癌的靈敏度為35%～77%。本次研究中 CEA在鱗癌、腺癌及小細(xì)胞肺癌中的靈敏度為23.07%、49.12%、37.93%，CEA單個診斷肺癌的敏感性為39.29%，與文獻(xiàn)研究較一致。

CA125是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，主要用于子宮內(nèi)膜癌、上皮性卵巢癌等婦科腫瘤的診斷。研究顯示，肺癌患者血清CA125水平與組織病理分期存在正相關(guān)性，多在非小細(xì)胞肺癌晚期患者升高，其中肺腺癌患者增高明顯。本次研究顯示，CA125水平在鱗癌、腺癌中的靈敏度為46.15%、43.86%，且在鱗癌中靈敏度高于其他腫瘤標(biāo)志物，提示CA125在非小細(xì)胞肺癌中具有良好的診斷價值。與H?gdall等研究較一致。NSE是一種存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的酸性蛋白酶，為小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志[6]。研究表明，血清NSE水平對小細(xì)胞肺癌的診斷、療效、預(yù)后的評估均有一定參考價值。本研究中，NSE在小細(xì)胞肺癌中靈敏度為31.03%，肺癌檢測特異性達(dá)89.28%，與相關(guān)文獻(xiàn)研究較一致。

CA19-9是低聚糖類腫瘤相關(guān)抗原，在多數(shù)胰腺癌患者血清中明顯增高，胰腺癌和結(jié)、直腸癌的標(biāo)志物。本研究結(jié)果中，CA19-9在肺癌組血清濃度水平明顯較其他組高，但在鱗癌、腺癌及小細(xì)胞癌中的敏感度均較低，肺癌診斷中的YI值僅0.0982，但特異度達(dá)98.21%，提示CA19-9在肺癌診斷中的有一定參考價值。CYFRA21- 1為細(xì)胞角蛋白-19的片段，在上皮起源的細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中較為常見，對非小細(xì)胞性肺癌具有較高敏感性，其中肺鱗癌特異度高。本次研究顯示，CYFRA21- 1在在腺癌中的敏感度最高為50.88%，且高于其他腫瘤標(biāo)志物，肺癌診斷的特異性較高，達(dá) 85.71%，與上述文獻(xiàn)基本相符。而CA153是乳腺癌的最重要的特異性標(biāo)志物，表達(dá)水平與治療效果密切相關(guān)。本次研究中CA153在鱗癌、腺癌及小細(xì)胞肺癌中靈敏度均較低，而對肺癌特異度達(dá)98.21%，提示CA153在肺癌診斷時具有一定參考價值。

此外，本研究中聯(lián)合檢測顯示，CA125+CYFRA21-1 + CEA的肺癌檢測靈敏度和特異度均提高明顯，分別為64.29%、70.53%，且對肺腺癌的靈敏度達(dá)98.24%，提示CA125+CYFRA21-1 + CEA的聯(lián)合檢測可作為肺癌高危人群或體檢篩查的有效指標(biāo)。此外，CYFRA21-1+ CEA的靈敏度為57.14%，YI較其他檢測指標(biāo)高，提示CYFRA21-1+ CEA也可作為肺癌篩查的一項參考手段。

綜上所言，腫瘤標(biāo)志物檢測對于肺癌的早期篩查、診斷具有重要意義，其中CEA作為單個指標(biāo)對肺癌的靈敏度最高，具有較高的參考價值，CA125+CYFRA21-1 + CEA指標(biāo)聯(lián)合檢測能夠有效提高肺癌檢測的敏感度，可作為肺癌高危人群或體檢篩查的有效指標(biāo)。

[1] 陳萬青,張思維,鄒小農(nóng).中國肺癌發(fā)病死亡的估計和流行趨勢研究[J].中國肺癌雜志,2010,13(5):488-493.

[2] 周彩存.循環(huán)腫瘤標(biāo)志物在肺癌中的應(yīng)用[J].中國肺癌雜志,2015(12):770-780.

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[6] 薛珊,查瓊芳,趙旭霽,等.CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE和 SCC對非小細(xì)胞肺癌化療效果及進(jìn)展評估的價值[J].山東醫(yī)藥,2015(25).

Q471

A

1672-5018（2016）12-143-02

作者簡介：彭小文（1982.8—），女，漢族，湖南臨武人，2013年畢業(yè)于中山大學(xué)，本科，現(xiàn)就職于廣州市第一人民醫(yī)院南沙醫(yī)院，主管技師。研究方向：醫(yī)學(xué)檢驗。