鐘小燕，馮碧敏，楊旭平，余 彬，黃毅嵐

646000四川省瀘州市，四川醫(yī)科大學藥學院(鐘小燕,余彬)；瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院(馮碧敏，楊旭平，黃毅嵐)

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·論著·

醋酸艾司利卡西平添加治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作有效性與安全性的Meta分析

鐘小燕，馮碧敏，楊旭平，余 彬，黃毅嵐

646000四川省瀘州市，四川醫(yī)科大學藥學院(鐘小燕,余彬)；瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院(馮碧敏，楊旭平，黃毅嵐)

【摘要】目的評價醋酸艾司利卡西平(ESL)添加治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作的有效性與安全性。方法計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、OVID、CNKI、萬方等電子數據庫，篩選ESL治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作的所有隨機對照試驗(RCT)，由2位獨立的研究者提取資料并進行質量評價后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果共納入5篇RCT，1 796例患者。ESL組的癲癇完全不發(fā)作率、發(fā)作頻率減少≥50%的患者百分率高于安慰劑組〔RR=2.94，95%CI(1.76，4.89)，P<0.000 1；RR=1.77，95%CI(1.50，2.07)，P<0.000 01〕；ESL主要不良反應有頭暈、嗜睡、頭痛、嘔吐等。但與安慰劑組相比，ESL 3個劑量組總的不良反應發(fā)生率均高于安慰劑組(P<0.05)。結論每日800 mg或1 200 mg ESL添加治療成人難治性癲癇能有效減少癲癇發(fā)作頻率，不良反應可耐受。受文獻數量、質量及療程限制，上述結論還需更多多中心臨床試驗進一步驗證。

【關鍵詞】癲癇，部分性；醋酸艾司利卡西平；Meta分析；療效；藥物不良反應

鐘小燕，馮碧敏，楊旭平，等.醋酸艾司利卡西平添加治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作有效性與安全性的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(8)：946-950.[www.chinagp.net]

Zhong XY，Feng BM，Yang XP，et al.Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as add-on treatment of adults with refractory partial-onset seizures:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(8)：946-950.

癲癇是多種原因導致大腦神經元高度同步化異常放電的臨床綜合征。我國約有900萬以上的癲癇患者，每年新診斷癲癇患者(65～70)萬，其中25%～30%為難治性癲癇[1]。目前治療難治性癲癇的方法主要有抗癲癇藥物聯合使用、新型抗癲癇藥物治療、輔助添加治療、物理療法和手術等[2]。醋酸艾司利卡西平(ESL)是卡馬西平的衍生物，于2013-11-08被美國食品和藥品管理局(FDA)批準用于癲癇部分性發(fā)作的治療[3]。ESL添加治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作的療效和安全性如何，目前尚未見國內外的系統評價，有必要采用系統評價的方法客觀評價ESL添加治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作的有效性和安全性，為臨床應用提供循證參考。

1資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2研究對象根據國際抗癲癇聯盟標準診斷為難治性癲癇部分性發(fā)作的患者。納入患者性別不限，年齡≥16歲。排除伴有其他嚴重急慢性軀體疾病、精神病及進行性神經系統疾病者；肝、腎能不全者；妊娠或哺乳者。

1.1.3干預措施ESL組添加ESL治療，安慰劑組添加安慰劑治療。兩組在整個試驗期間背景治療均一致。

1.1.4結局指標(1)有效率(有效為完全不發(fā)作或發(fā)作頻率減少≥50%)；(2)不良反應(疲勞、嗜睡、頭暈、嘔吐等)。

1.2排除標準(1)重復發(fā)表的文獻；(2)動物實驗研究；(3)非隨機對照試驗；(4)非癲癇治療的文獻；(5)非ESL治療的文獻。

1.3檢索策略計算機檢索Cochrane 圖書館、PubMed、EMBase、OVID、CNKI、萬方等國內外電子期刊數據庫；手工檢索《藥學學報》《中國新藥臨床雜志》和Epilepsia等相關的雜志。檢索時限均為從建庫至2015年7月，文種限中、英文。中文檢索詞：醋酸艾司利卡西平、艾司利卡西平、癲癇、癲癇部分性發(fā)作、難治性癲癇部分性發(fā)作。英文檢索詞：Eslicarbazepine acetate、ESL、Eslicarbazepine、Epilepsy、Anti-epileptic drugs、Add-on treatment、Adjunctive therapy、Partial seizures or Refractory epilepsy。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式。

1.4文獻篩選和數據提取由2位獨立研究者根據文獻納入與排除標準，閱讀文題和摘要對文獻進行初篩。對可能符合的文獻進一步閱讀全文確定是否納入。提取資料包括兩組患者基線情況、干預措施、背景治療、病例數、療程、結局指標、反映文獻質量的指標等。如遇分歧，通過討論或第3位評價者協助解決。

1.5質量評價根據Cochrane系統評價手冊提供的偏倚風險評估表(Risk of bias)對納入文獻進行質量評價[4]，并采用修改后的Jadad量表對文獻質量進行評分。其中隨機、分配隱藏和雙盲分別占2分；退出或失訪描述為1分，未進行描述者為0分，滿分為7分，總分在4分以下提示文獻質量較低。

1.6統計學方法采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示。采用Q檢驗對納入研究間的異質性進行定性分析，并根據I2值判定異質性大小，若P>0.1，I2<50%，提示各研究間無異質性，采用固定效應模型分析，若存在異質性(P≤0.1，I2≥50%)，分析異質性來源，并對可能引起異質性的因素進行亞組分析。若無臨床上異質性或無法確定異質性來源時，則采用隨機效應模型分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果根據檢索策略，共檢索到相關文獻620篇，利用Endnote軟件去重后得到370篇。通過初篩、閱讀全文最后納入5篇RCT[5-9]，共1 796例患者，均為英文文獻。文獻檢索及篩選流程圖見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1　文獻檢索及篩選流程圖

2.2 納入文獻的方法學質量評價各文獻的質量評價結果見表2。

2.3Meta結果分析

2.3.1完全不發(fā)作率5篇文獻[5-9]均報道了治療期間完全不發(fā)作率，各研究間無統計學異質性(P=0.97，I2=0)。Meta分析結果顯示ESL組治療期間完全不發(fā)作率高于安慰劑組，差異有統計學意義〔RR=2.94，95%CI(1.76，4.89)，P<0.000 1〕。亞組分析顯示，ESL 400 mg劑量組與安慰劑組比較，差異無統計學意義(P=0.97)；800 mg組和1 200 mg組與安慰劑組比較，差異有統計學意義(P值分別為0.008、0.000 8，見圖2)。

圖2　ESL組與安慰劑組癲癇完全不發(fā)作率比較的森林圖

Figure 2Forest plot for the comparison of the seizure-free rate between ESL group and placebo group

2.3.2發(fā)作頻率減少≥50%的患者百分率5篇文獻[5-9]均報道了治療期間發(fā)作頻率減少≥50%的患者百分率，各研究間無統計學異質性(P=0.21，I2=24%)。Meta分析結果顯示，ESL組發(fā)作頻率減少≥50%的患者百分率高于安慰劑組〔RR=1.77，95%CI(1.50，2.07)，P<0.000 01〕。亞組分析顯示，ESL 400 mg劑量組與安慰劑組比較，差異無統計學意義(P=0.23)；800 mg組和1 200 mg組與安慰劑組比較，差異有統計學意義(P值分別為0.002，<0.000 01，見圖3)。

2.3.3不良反應與安慰劑組相比，ESL 3個劑量組總的不良反應發(fā)生率均高于安慰劑組。800 mg、1 200 mg 組因不良反應退出率、嘔吐發(fā)生率均高于安慰劑組，1 200 mg組嗜睡、頭痛的發(fā)生率高于安慰劑組。不良反應Meta分析結果見表3。

2.3.4敏感性分析考慮到納入的文獻病例數相差較大，對主要結局指標癲癇完全不發(fā)作率進行敏感性分析，剔除病例數最少的1篇文獻[6]后RR為2.97〔95%CI(1.66，5.32)，P<0.000 3〕。敏感性分析結果顯示Meta 分析結果較穩(wěn)定。

圖3ESL組與安慰劑組發(fā)作頻率減少≥50%的患者百分率比較的森林圖

Figure 3Forest plot for the comparison of the proportion of patients who had ≥50% reduction of seizure frequency between ESL group and placebo group

表1　納入研究的基本特征

注：ESL=醋酸艾司利卡西平；PBO=安慰劑；NR=未報告；qd=1次/d

表2　納入文獻的質量評價

注：ITT=意向性治療

表3　ESL組與安慰劑組不良反應的比較

注：NA=無該數據

3討論

ESL是S(+)-利卡西平的前藥，奧卡西平的活性代謝物，作用機制與奧卡西平、卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英鈉類似，通過阻止電壓門控鈉通道來產生抗驚厥作用[10]。關于ESL治療難治性癲癇有效性的解釋有多種，包括藥動學和藥效學因素。與奧卡西平、卡馬西平相比，ESL t1/2長(20～24 h)，口服生物利用度高(90%)，一日僅需服用一次；藥物動力學呈線性、無明顯藥物相互作用等良好的藥物動力學特性，因此ESL治療效果更加顯著[11-13]。2項為期1年的開放性擴展試驗證實ESL能有效地減少癲癇發(fā)作頻率，同時在一定劑量時能夠改善患者生活質量和抑郁癥狀[14-15]。本系統評價結果提示ESL的有效性呈劑量依賴性，每日400 mg劑量組與安慰劑組比較療效無明顯差異，800 mg和1 200 mg ESL添加治療能夠顯著提高療效，減少難治性癲癇發(fā)作頻率。

電壓門控鈉通道有3種狀態(tài)：靜息狀態(tài)、開放狀態(tài)、失活狀態(tài)。ESL競爭性與失活狀態(tài)的鈉通道結合，防止其轉化為靜息狀態(tài)，從而抑制神經元的反復持續(xù)放電[16]。當ESL與靜息狀態(tài)的鈉通道結合時，就會抑制神經元的正常生理活動而發(fā)生神經性不良反應[17]。ESL與失活狀態(tài)鈉通道的親和力與卡馬西平相似，與靜息狀態(tài)的親和力較卡馬西平低，這提示ESL可能選擇性地抑制了神經元的放電活動[16]，在神經及精神方面的不良反應發(fā)生風險較低[18]。在化學結構上ESL含氮雜環(huán)上的5位碳被甲酰胺取代，防止了毒性環(huán)氧代謝物的形成，也減少了不良反應[19]。皮疹是卡馬西平、奧卡西平最常見的終止治療的不良反應，發(fā)生率高達10%與11%，而ESL皮疹發(fā)生率僅為1%[8]。在本系統評價中ESL的藥物安全性和耐受性較好，不良反應通常為輕到中度，主要有頭暈、嗜睡、頭痛、惡心等。但與安慰劑相比，ESL 3個劑量組總的不良反應發(fā)生率均明顯高于安慰劑組。800 mg、1 200 mg 組因不良反應退出率明顯高于安慰劑組。

納入的5項研究[5-9]均為隨機、雙盲、多中心臨床試驗，4項研究[5，7-9]描述了隨機序列產生的具體方法，2項研究[8-9]分配隱藏為交互式語音應答系統。5項研究[5-9]均報道了退出與失訪人數，均采用了ITT分析。4項研究[5，7-9]綜合Jadad得分在5分及以上，總體研究質量相對較高。

綜上所述，聯合應用ESL可能為成人難治性癲癇部分性發(fā)作的治療提供一種新的選擇。但本系統評價存在一定不足，納入文獻數量較少、納入的研究僅限于英文、缺乏陽性藥對照等，上述結論仍需設計嚴謹的大樣本、多中心的臨床試驗，尤其是陽性藥對照臨床試驗加以驗證。

作者貢獻：鐘小燕、馮碧敏、黃毅嵐進行文章選題、資料提取、收集整理、撰寫論文；楊旭平、余彬進行質量評價與數據核對。

本文無利益沖突。

倫理要求：本文屬原始文獻的二次評價，納入原始文獻均明確說明了該臨床研究經當地倫理委員會批準，所有參與臨床試驗的患者均簽署了試驗知情同意書。

參考文獻

[1]Wu ZG，Chen J，Fan CM，et al.Clinical characteristics of treatment-resistant depression with and without anxious features[J].Chinese Journal of Psychiatry，2010，43(4):196-199.(in Chinese)

吳志國，陳俊，范成梅，等.伴與不伴焦慮癥狀的難治性抑郁癥臨床特征的比較[J].中華精神科雜志，2010，43(4):196-199.

[2]Huang SC，Xu M.New progress in the treatment of refractory epilepsy[J].Clinical Focus，2013，28(11)：1315-1318.(in Chinese)

黃適存，徐敏.難治性癲癇的治療新進展[J].臨床薈萃，2013，28(11)：1315-1318.

[3]FDA approves Aptiom to treat seizures in adults[EB/OL].[2013-11-08].http://www.fda.Gov/news events/newsroom/pressannouncements/ucm374358.htm.

[4]Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[M].Chichester:Wiley-Blackwell,2008.

[5]Ben-Menachem E，Gabbai AA，Hufnagel A，et al.Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in adult patients with partial epilepsy[J].Epilepsy Res，2010，89(2/3)，278-285.

[6]Elger C，Bialer M，Cramer JA，et al.Eslicarbazepine acetate:a double-blind，add-on，placebo-controlled exploratory trial in adult patients with partial-onset seizures[J].Epilepsia，2007，48(3):497-504.

[7]Elger C，Halász P，Maia J，et al.Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures:a randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group phase III study[J].Epilepsia，2009，50(3):454-463.

[8]Gil-Nagel A，Lopes-Lima J，Almeida L，et al.Efficacy and safety of 800 and 1 200 mg eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures[J].Acta Neurol Scand，2009，120(5):281-287.

[9]Sperling MR，Bassel AK，Jay H，et al.Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in patients with uncontrolled partial-onset seizures:results of a phase III，double-blind，randomized，placebo-controlled trial.[J].Epilepsia，2014，56(2):244-253.

[10]Zhao LL，Du XL，Xu XW.A novel antiepileptic drug-eslicarbazepine acetate[J].Chinese Journal of New Drugs，2014,23(21):2461-2464.(in Chinese)

趙蕾蕾，杜小莉，徐小薇.新型抗癲癇藥醋酸艾司利卡西平[J].中國新藥雜志，2014，23(21):2461-2464.

[11]Almeida L，Falcao A，Maia J，et al.Single-dose an steady-state pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate (BIA 2093) in healthy elderly and young subjects[J].J Clin Pharmacol，2005，45(9):1062-1066.

[12]Almeida L，Nunes T，Sicard E，et al.Pharmacokinetic interaction study between eslicarbazepine acetate and lamotrigine in healthy subjects[J].Acta Neurol Scand，2010，121(4):257-264.

[13]Almeida L，Soares-da-Silva P.Safety，tolerability，and pharmacokinetic profile of BIA 2-093，a novel putative antiepileptic，in a rising multiple-dose study in young healthy humans[J].J Clin Pharmacol，2004，44(8):906-918.

[14]Hufnagel A，Ben-Menachem E，Gabbai AA，et al.Long-term safety and efficacy of eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in the treatment of partial-onset seizures in adults with epilepsy:Results of a1-year open-label extension study[J].Epilepsy Res，2013，103(2/3):262-269.

[15]Halasz P，Cramer JA，Hodoba D，et al.Long-term efficacy and safety of eslicarbazepine acetate:results of a 1-year open-label extension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy[J].Epilepsia，2010，51(10):1963-1969.

[16]Bonifácio MJ，Sheridan RD，Parada A，et al.Interaction of the novel anticonvulsant，BIA 2-093，with voltage-gated sodium channels:comparison with carbamazepine[J].Epilepsia，2001，42(5):600-608.

[17]Benes J，Parada A，Figueiredo AA，et al.Anticonvulsant and sodium channel-blocking properties of novel 10，11-dihydro-5H-dibenz[b，f] azepine-5-carboxamide derivatives[J].J Med Chem，1999，42(14):2582-2587.

[18]Elger C，Bialer M，Cramer JA，et al.A double-blind，add-on，placebo-controlled exploratory trial of eslicarbazepine acetate in patients with partial-onset seizures[J].Epilepsia，2007，48(3):497-504.

[19]Bialer M，Soares-da-Silva.P.Pharmacokinetic and drug interaction of eslicarbazepine acetate[J].Epilepsia，2012，53(6):935-946.

(本文編輯：王俊懿)

·全科醫(yī)生知識窗·

寨卡病毒感染的臨床表現

寨卡病毒無癥狀感染較常見，出現臨床癥狀表現者占20%～25%。寨卡病毒感染潛伏期目前尚不清楚，現有相對權威的資料顯示為3～12 d。臨床表現為發(fā)熱(罕見高熱，通常是低熱)、斑丘疹(在丘疹周圍伴有皮膚發(fā)紅的底盤)、關節(jié)痛(主要在手和足小關節(jié))、非化膿性的結膜炎，其他感染的癥候群還包括肌痛、頭痛、眼眶痛、虛弱無力、腹痛、惡心嘔吐、黏膜潰瘍、皮膚瘙癢。雖然在寨卡病毒流行地區(qū)新生兒小頭畸形明顯增加，但兩者之間是否為因果關系還有待進一步研究。

(本刊編輯部整理)

Efficacy and Safety of Eslicarbazepine Acetate as Add-on Treatment of Adults With Refractory Partial-onset Seizures:A Meta-analysis

ZHONGXiao-yan，FENGBi-min，YANGXu-ping，etal.

SchoolofPharmacy，SichuanMedicalUniversity，Luzhou646000，China

【Abstract】ObjectiveTo assess the efficacy and safety of eslicarbazepine acetate (ESL) as add-on treatment of adults with refractory partial-onset seizures.MethodsAll randomized controlled trials (RCTs) about ESL treatment of adults with refractory partial-onset seizures were searched and retrieved from the databases of PubMed，Embase，Cochrane Library，Medline，OVID，CNKI and Wanfang.Two researchers independently extracted data and assessed the methodological quality.Meta-analysis was conducted by RevMan5.2 software.ResultsFive studies involving 1 796 patients were included.Compared with placebo group，the seizure-free rate and the proportion of patients who had ≥50% reduction of seizure frequency were higher in the treatment group with ESL as add-on treatment〔RR=2.94，95%CI(1.76，4.89)，P<0.000 1；RR=1.77，95%CI(1.50，2.07)，P<0.000 01〕;common adverse reactions (ADR) of ESL were dizziness，somnolence，headache，vomiting etc.But the total rate of ADR of the three ESL groups of different doses was higher than placebo group(P<0.05).ConclusionOnce-daily treatment with ESL 800 or 1200 mg is effective and generally well tolerated in adult patients with refractory partial-onset seizures.However，due to the limited quantity，quality and follow-up of the included studies，more multicenter randomized controlled trials are needed to verify the results.

【Key words】Epilepsies,partial;Eslicarbazepine acetate;Meta-analysis;Effectiveness;Adverse drug reaction

(收稿日期：2015-10-12；修回日期：2016-01-20)

【中圖分類號】R 742.1

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.017

通信作者：黃毅嵐，646000四川省瀘州市，瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院；E-mail:hyl3160131@163.com

·醫(yī)學循證·