任梅榮 趙博

【摘要】女性抑郁癥的發(fā)病率明顯高于男性，約為男性的兩倍，但國(guó)內(nèi)外研究機(jī)制甚少。腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）表達(dá)的變化與抑郁癥的發(fā)病特別是性別差異性具有相關(guān)性。BDNF是否為中醫(yī)的藥效學(xué)起效靶點(diǎn)之一，是中醫(yī)對(duì)于治療抑郁癥的一個(gè)新思路和對(duì)策。

【關(guān)鍵詞】抑郁癥；腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子；性別差異

【Abstract】The incidence of female depression was significantly higher than that of male， about two times of male， but the mechanism of domestic and foreign research is little.. The changes of brain source nerve growth factor （BDNF） expression are related to the gender difference in the onset of depression， especially for sex differences. Whether BDNF is one of the targets for pharmacodynamics of TCM， and a new way for treating depression by TCM.

Keywords： Depression； BDNF ； Gender Difference

Fund Assistance： The incidence of depression in female was significantly higher than that of male， twice as much as male， but the research mechanism is very little at home and abroad. The changes in the expression of brain derived neurotrophic factor （BDNF） were correlated with the incidence of depression in particular. BDNF is one of the targets for the efficacy of traditional Chinese medicine， and is a new way.

Project supported： The Science and Technology Research Funds of Guizhou Province，[GEPH J（2013）2067].

Health and Family Planning Commission of GuiZhou Province， The Science and Technology Research Funds Project [gzwjkj2014-1-040].

前言

腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中對(duì)神經(jīng)元的分化、生長(zhǎng)和維持神經(jīng)元正常生理功能起著關(guān)鍵作用，BDNF在抑郁癥中作用的發(fā)現(xiàn)是近幾年對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)。BDNF和抑郁癥的性別差異是否也具有相關(guān)性，是新的研究方向。

1 腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

BDNF是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)分布最廣泛含量最高的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其在1982年由Brade等首次從豬腦提取液中提取純化[1]。BDNF廣泛的分布于整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨和軟組織等部位，但主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，在海馬和皮質(zhì)的含量最高。它不僅分布于胞體，在突出中也有分布[4]。1991年Ozcelik等明確了人類的BDNF基因[2]。BDNF基因位于11pl-3和大鼠12號(hào)染色體上，屬于堿性蛋白質(zhì)，其成熟形式有119個(gè)氨基酸，等電點(diǎn)約為10。BDNF在體液中以非共價(jià)鍵二聚體的形式存在，主要由β折疊和無(wú)規(guī)則卷曲二級(jí)結(jié)構(gòu)組成，分子中有六個(gè)胱氨酸殘基，可以形成三個(gè)二硫鍵。BDNF基因中某些調(diào)節(jié)原件調(diào)控著B(niǎo)DNF基因的表達(dá)，如神經(jīng)細(xì)胞限制性沉默原件（neuron-restrictive silencer element， NRSE），鈣反應(yīng)元件（calcium CARE）等[3]。BDNF的受體有低親和性受體，分別為低親和性P75和高親和性受體P145及TrkB。

在腦的發(fā)育過(guò)程中，前期BDNF表達(dá)水平很低，從胎齡15天到出生后2周內(nèi)開(kāi)始逐漸增高[4]。Anita E. Aurty等認(rèn)為BDNF對(duì)人類腦發(fā)育和可塑性起著至關(guān)重要的作用，其與各種精神類的疾病發(fā)病有關(guān)，如精神分裂、重癥抑郁癥等[5]。在BDNF與受體結(jié)合后，它可以促進(jìn)背根節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、節(jié)狀節(jié)、巖節(jié)及三叉神經(jīng)中腦核等感覺(jué)神經(jīng)元的存活和突起生長(zhǎng)，并且阻止感覺(jué)神經(jīng)元的死亡[6]。BDNF能維持中腦多巴胺神經(jīng)元、基底前腦膽堿能神經(jīng)元的存活、分化及功能表達(dá)[6]。BDNF對(duì)神經(jīng)元的損傷修復(fù)與再生有重要作用，對(duì)腦缺血、癲癇、帕金森以及神經(jīng)疾病尤其是廣泛性焦慮都有著重要的臨床價(jià)值[7]。BDNF對(duì)胚胎期神經(jīng)元的作用，影響到成人期腦多項(xiàng)功能包括神經(jīng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，與腦的可塑性的密切相關(guān)，因而其對(duì)學(xué)習(xí)和記憶有一定的促進(jìn)作用。

2 腦源性生長(zhǎng)因子與抑郁癥

Duman等在2006年提出“神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)學(xué)”，認(rèn)為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)外界環(huán)境變化的適應(yīng)性發(fā)生異常，從而產(chǎn)生情緒的異常。根據(jù)此學(xué)說(shuō)，而腦部BDNF表達(dá)降低和功能下調(diào)可能導(dǎo)致其發(fā)生，那么包括BDNF的各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子都直接影響了抑郁癥的發(fā)病[8].Campbell S等指出，BDNF濃度下降導(dǎo)致海馬復(fù)合體HC體積縮小，神經(jīng)突出減少，角質(zhì)細(xì)胞減少，細(xì)胞毒性增加等，這些都是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的危險(xiǎn)因素[9]。 田競(jìng)等認(rèn)為BDNF影響抑郁癥神經(jīng)元前體細(xì)胞的分化和遷移而影響抑郁癥可能是通過(guò)調(diào)控大鼠海馬神經(jīng)元前體細(xì)胞微管相關(guān)蛋白DCX的表達(dá)而達(dá)到的[10]。王丹認(rèn)為BDNF的抗抑郁作用可能是通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)一氧化氮合酶iNOS的表達(dá)，從而保護(hù)腦組織而起作用的[11]。

大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，BDNF與抑郁癥有密切的關(guān)系。心理性和物理性的應(yīng)激能使小鼠海馬BDNF的表達(dá)下降。Dwivedi研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期注射皮質(zhì)酮和束縛應(yīng)激的大鼠海馬BDNF表達(dá)減少，BDNFmRNA表達(dá)下降，并出現(xiàn)海馬萎縮[12]。Duman等發(fā)現(xiàn)，給小鼠3周左右抗抑郁劑及ECT治療，其海馬部位的BDNFmRNA表達(dá)增加[8]。夏薇、趙華等對(duì)20只SD大鼠進(jìn)行CUMS造模，與正常對(duì)照組10只大鼠進(jìn)行行為學(xué)研究對(duì)比和免疫組化法檢測(cè)海馬BDNF基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)抑郁組BDNF陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量與正常對(duì)照組相比減少，提示抑郁癥大鼠海馬BDNF基因水平表達(dá)降低[13]。

多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究也表明BDNF在抑郁病人發(fā)病的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。Lee B H等比較未治療患者組與對(duì)照組的血清BDNF濃度，結(jié)果顯示，患者組的血清BDNF濃度低于對(duì)照組[14]。Karege F等比較性別年齡均衡的抑郁癥治療組與對(duì)照組的血清BDNF濃度。結(jié)果顯示，患者組的血清BDNF濃度低于對(duì)照組[15]。李莉?qū)σ钟舭Y患者和健康對(duì)照者進(jìn)行血清BDNF檢測(cè)比較，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清BDNF呈現(xiàn)異常狀態(tài)，低于健康對(duì)照組[16]。

通過(guò)對(duì)重癥自殺抑郁患者的尸檢研究，檢測(cè)其腦部組織，特別是海馬、前額皮質(zhì)中的BDNF發(fā)現(xiàn)，BDNF顯著低于正常人群，而死前進(jìn)行了抗抑郁藥物治療的患者海馬的BDNF水平居中[17]。D Taliaz等對(duì)重癥抑郁患者死后大腦進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用抗抑郁藥的患者海馬區(qū)BDNF表達(dá)增加，服用過(guò)抗抑郁藥物的重癥患者海馬區(qū)BDNF免疫反應(yīng)比未服藥者增強(qiáng)[18]。

3.BDNF與抑郁癥的性別差異性

3.1 BDNF的性別差異

抑郁癥的發(fā)病具有明顯的性別差異，研究發(fā)現(xiàn)女性的患病率幾乎是男性的兩倍[19]。

Monteggia LM.等研究發(fā)現(xiàn)，將BDNF基因敲除，雄性小鼠表現(xiàn)活躍但并沒(méi)有出現(xiàn)抑郁的相關(guān)行為，而雌性小鼠的抑郁樣行為則顯著增加，且BDNF基因的缺失對(duì)抗抑郁藥地昔帕明的治療作用有削弱[20]。在正常健康人群中，血清BDNF濃度并無(wú)明顯的性別差異[21-24] 。Huang等研究發(fā)現(xiàn)BDNF血漿水平的降低及在服用抗抑郁藥后升高只在女性患者中才有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者的人群中，女性的比例比男性大，男性的BDNFmRNA水平比女性要高[22]。李洪毅對(duì)首發(fā)重癥抑郁癥和正常對(duì)照組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究，發(fā)現(xiàn)病例組血清BDNF濃度低于正常組，而女性的血清BDNF濃度高于男性[23]。但是，也有研究提示BNDF并無(wú)明顯的性別特異性。李曉照等在臨床中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清BDNF水平?jīng)]有明顯的性別差異[24]。夏天光等對(duì)性別年齡不同的抑郁癥患者和健康對(duì)照者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)血清BDNF濃度與性別沒(méi)有明顯的相關(guān)性[25]。王俊對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表及貝克抑郁自評(píng)量表進(jìn)行評(píng)分，發(fā)現(xiàn)治療前抑郁癥組血漿BDNF濃度明顯低于正常人群，而與性別無(wú)明顯相關(guān)[26]。

BDNF濃度在抑郁癥患者人群中是否具有性別差異性，BDNF濃度的改變是否對(duì)抑郁癥不同性別的患者具有臨床治療指導(dǎo)意義，目前尚有爭(zhēng)議，因此對(duì)BDNF的進(jìn)一步研究非常有意義和必要。

3.2 BDNF的基因多態(tài)性

BDNF具有多個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)，目前與抑郁癥相關(guān)且受關(guān)注的主要是G196A和Val66Met基因。李含秋等采用病例對(duì)照研究的方法，對(duì)抑郁癥患者和正常對(duì)照人群檢測(cè)BDNF G196A基因，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者BDNF基因A等位基因的頻率高于對(duì)照組，BDNF G196A等位基因是抑郁癥的發(fā)病危險(xiǎn)因素[27]。李娜等對(duì)陜西省抑郁癥患者與健康對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)Val66Met在患者中的分布無(wú)差異，但其可能與抑郁癥患者的認(rèn)知功能有關(guān)[28]。Aguilera和Wichers等的基因研究顯示BDNF Va166Met多態(tài)性的人群更易罹患抑郁癥[29-30].Franklin T B等研究發(fā)現(xiàn)，BDNF Va166mMet多態(tài)性對(duì)男性重癥抑郁癥的發(fā)生較女性有更加重要的作用[31]。

女性抑郁癥發(fā)病率高于男性以及抗抑郁癥藥物的性別差異，因?yàn)槿笔碌姆椒ê退悸穪?lái)觀察應(yīng)用研究，性別差異一直影響著臨床診療水平的提升。如果把BDFN作為抗抑郁的靶點(diǎn)，應(yīng)用于對(duì)抑郁癥動(dòng)性別發(fā)病機(jī)制研究，對(duì)進(jìn)行BDNF蛋白和BDNFmRNA基因表達(dá)變化分析，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)變化的規(guī)律或性別差異表達(dá)，鑒定出與抑郁癥發(fā)病直接相關(guān)基因和雌性易感性。可以突破單從中樞遞質(zhì)變化無(wú)法發(fā)現(xiàn)男女性別差異的困惑。

4 中醫(yī)藥對(duì)策

有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，BDNF腦內(nèi)含量的增加和BDNFmRNA表達(dá)的增加，對(duì)抑郁癥有一定的治療作用。海馬內(nèi)灌流BDNF能在抑郁模型動(dòng)物，包括習(xí)得性無(wú)助和強(qiáng)迫游泳應(yīng)激模型大鼠產(chǎn)生明顯的抗抑郁效應(yīng)。田競(jìng)等向成功建立抑郁癥模型的30只大鼠腦室注射0.5μgBDNF，取腦組織，經(jīng)相應(yīng)技術(shù)手段檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，注射組大鼠海馬區(qū)域的海馬神經(jīng)元前體細(xì)胞微管相關(guān)蛋白Doublecortin陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)相對(duì)于為注射組明顯增多[32]。類似的實(shí)驗(yàn)，Shirayama等亦將BDNF蛋白直接灌注到抑郁模型大鼠腦中，強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和習(xí)得模型實(shí)驗(yàn)顯示，注射BDNF具有抗抑郁作用[33]。Berton等對(duì)大腦基因表達(dá)譜的測(cè)量顯示，抗抑郁劑與阻礙BDNF的分子通道有相當(dāng)程度的重疊。敲掉BDNF基因，對(duì)抑郁癥有一定的影響，類似于慢性抗抑郁藥物的治療效果[34]。

最近有研究顯示BDNF水平對(duì)重癥抑郁癥的治療和預(yù)后有指標(biāo)性的作用。研發(fā)抗抑郁癥的中藥頗多。中醫(yī)講究辨證論治，一人一方。對(duì)于抑郁癥能夠分型論治，臨床根據(jù)個(gè)人的情況不同會(huì)有藥物的加減化裁。柴胡疏肝散可明顯改善大鼠抑郁狀態(tài)的表現(xiàn)，其機(jī)制可能與增加海馬、額葉、杏仁核區(qū)、BDNF及其受體TrkB mRNA表達(dá)有關(guān)[35]。解憂方能明顯上調(diào)慢性應(yīng)激性抑郁模型大鼠海馬BDNF、TrkB的表達(dá)，通過(guò)對(duì)BDNF和其受體的表達(dá)調(diào)控，發(fā)揮其營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元、抗抑郁的作用[36]。枳菊解憂湯的抗抑郁作用可能海馬與前腦皮層BDNF表達(dá)的上調(diào)有關(guān)[37]等等。

由此可見(jiàn)中醫(yī)藥藥效學(xué)作用良好，與中醫(yī)重視辨證論治密不可分。早有葉天士提出“女子以肝為先天”的理論，將個(gè)人差異特別是性別差異考慮進(jìn)來(lái)，治療時(shí)方劑有化裁加減。如果BDNF是中醫(yī)藥作用于抑郁癥的靶點(diǎn)之一，那么中醫(yī)藥的藥效學(xué)作用是否是通過(guò)提高BDNF的含量而起到作用的，BDNF的含量差異是否是導(dǎo)致抑郁癥性別差異的原因之一，中藥療效的性別差異性是否也是因?yàn)锽DNF的性別差異而引起的。把BDNF作為抑郁癥性別差異的靶點(diǎn)具有一定的開(kāi)創(chuàng)性意義，為抑郁癥發(fā)病理論和治療提供新理論、新思路和新方向，再發(fā)現(xiàn)“女子以肝為先天”理論的物質(zhì)載體，提高中藥臨床應(yīng)用的針對(duì)性、指向性、準(zhǔn)確性，也可以為中藥藥效學(xué)研究開(kāi)辟新途徑。

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